Variantes de Número de Cópia e Variantes Estruturais

As variantes de número de cópia e as variantes estruturais são alterações em larga escala no genoma — deleções, duplicações, inserções, inversões e translocações — que alteram o número de cópias de um segmento de DNA ou o seu arranjo, em vez de uma única base. Uma vez que podem abranger genes inteiros ou regiões reguladoras, requerem métodos de deteção e interpretação distintos dos utilizados para mutações pontuais.

Definition

Uma variante de número de cópia é um ganho ou perda de um segmento de DNA que altera o seu número de cópias em relação a uma referência; as variantes estruturais são a classe mais ampla de grandes rearranjos genómicos — incluindo deleções, duplicações, inserções, inversões e translocações — que alteram o conteúdo ou a organização do genoma.

Scope

A entrada abrange as principais classes de alterações estruturais, como são detetadas e descritas, a questão interpretativa especial da sensibilidade à dosagem e por que razão estas variantes são tratadas de forma diferente das variantes de sequência pequenas. É um tópico de referência metodológica, não uma orientação clínica.

Core questions

• Que tipos de alterações estruturais ocorrem no genoma e como são classificadas?
• Como são detetadas e descritas as variantes de número de cópia e as variantes estruturais?
• Por que razão a sensibilidade à dosagem é central para a interpretação da alteração do número de cópias?
• Como difere a interpretação de grandes variantes da de variantes de nucleótido único?

Key concepts

• Variante de número de cópia (deleção / duplicação)
• Variante estrutural (inversão, translocação, inserção)
• Sensibilidade à dosagem (haploinsuficiência / triplossensibilidade)
• Ponto de quebra e conteúdo genético
• Deteção baseada em microarray e sequenciação
• Polimorfismo benigno do número de cópias

Mechanisms

As variantes estruturais surgem através de mecanismos como a recombinação homóloga não-alélica e erros de replicação que eliminam, duplicam, invertem ou realocam segmentos de DNA. São detetadas por abordagens que incluem microarrays cromossómicos e sequenciação de leitura curta e longa, cada uma com resolução e precisão de pontos de quebra características (Alkan et al., 2011). A interpretação depende de quais genes ou elementos reguladores uma variante abrange e da sensibilidade à dosagem — se a perda de uma cópia (haploinsuficiência) ou o ganho de uma (triplossensibilidade) dos genes afetados é deletério. Inquéritos genómicos iniciais mostraram que a variação do número de cópias é comum e inclui muito polimorfismo benigno (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006), pelo que distinguir a alteração patogénica da benigna requer dados de referência populacional, como os de grandes consórcios de sequenciação (1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Clinical relevance

As variantes de número de cópia e estruturais são responsáveis por uma parte substancial das doenças genómicas e são reportadas por laboratórios de citogenómica e sequenciação, pelo que a compreensão das suas classes e da lógica de dosagem faz parte da avaliação desses relatórios. A entrada descreve conceitos de deteção e interpretação e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

A variação do número de cópias é uma característica normal e abundante dos genomas humanos, com muitas variantes a representar polimorfismo benigno; este contexto foi estabelecido por inquéritos genómicos iniciais e refinado por grandes projetos populacionais (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). A fração patogénica é uma minoria que deve ser separada desta variação comum.

History

Grandes anomalias cromossómicas eram visíveis por cariotipagem durante décadas, mas a variação submicroscópica do número de cópias foi reconhecida como generalizada apenas em meados dos anos 2000 através de inquéritos baseados em arrays (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006). A sequenciação permitiu então a resolução de pontos de quebra ao nível do par de bases e a descoberta sistemática e genotipagem de variantes estruturais (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Debates

Como deve ser julgada a significância clínica de uma variante de número de cópia?

Uma vez que a variação do número de cópias inclui abundante polimorfismo benigno, julgar uma variante como patogénica depende do conteúdo genético, da sensibilidade à dosagem, do tamanho e da frequência populacional, e não apenas da sua presença, e as classificações limítrofes permanecem difíceis de interpretar.

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

Como as variantes de número de cópia diferem das mutações pontuais?

As variantes de número de cópia alteram o número de cópias de um segmento inteiro de DNA, que pode abranger genes completos, enquanto as mutações pontuais alteram uma única base; os seus métodos de deteção e interpretação diferem, portanto.

Todas as variantes de número de cópia são prejudiciais?

Não. A variação do número de cópias é comum em genomas saudáveis e grande parte dela é polimorfismo benigno; apenas uma minoria é patogénica, e a distinção entre as duas baseia-se no conteúdo genético, na sensibilidade à dosagem e na frequência populacional.