Variações Estruturais Cromossômicas

Variações estruturais cromossômicas são rearranjos em larga escala do genoma — deleções, duplicações, inserções, inversões e translocações — que alteram a ordem, orientação ou quantidade de DNA em segmentos que variam de kilobases a braços cromossômicos inteiros. Elas são um componente importante da diversidade genética e uma causa relevante de doenças, agindo por vezes ao alterar a dosagem gênica e por vezes ao interromper genes ou seu contexto regulatório nos pontos de quebra do rearranjo.

Definition

Variação estrutural cromossômica é uma classe de alteração genômica envolvendo segmentos tipicamente maiores que um kilobase, incluindo deleções, duplicações, inserções, inversões e translocações, que podem ser balanceadas (sem ganho ou perda líquida de material) ou desbalanceadas (com ganho ou perda).

Scope

Este tópico abrange rearranjos estruturais de cromossomos: alterações balanceadas, como inversões e translocações recíprocas que preservam o conteúdo genético total, e alterações desbalanceadas, como deleções e duplicações que o alteram. Ele aborda como tais variantes surgem, como são detectadas e os mecanismos pelos quais causam doenças. Alterações de dosagem especificamente definidas por número de cópias são tratadas mais detalhadamente no tópico irmão sobre variação do número de cópias; esta entrada é material de referência, não orientação clínica.

Key concepts

• Deleção e duplicação
• Inversão
• Translocação (recíproca e Robertsoniana)
• Rearranjo balanceado versus desbalanceado
• Ponto de quebra e interrupção gênica
• Recombinação homóloga não alélica
• Doenças genômicas
• Efeito de posição

Mechanisms

Variantes estruturais surgem através de vários mecanismos, incluindo recombinação homóloga não alélica entre sequências repetidas (favorecida em regiões flanqueadas por duplicações segmentares), junção de extremidades não homólogas e erros baseados na replicação. A consequência da doença depende do tipo e localização do rearranjo: deleções e duplicações desbalanceadas alteram a dosagem dos genes que abrangem; inversões e translocações balanceadas podem ser inofensivas se pouparem genes, mas podem interromper um gene em um ponto de quebra ou separar um gene de seus elementos regulatórios (um efeito de posição). Rearranjos recorrentes mediados por repetições flanqueadoras dão origem a distúrbios genômicos reconhecidos (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). Grandes estudos populacionais catalogaram milhares de variantes estruturais por genoma, a maioria delas benignas (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

Variantes estruturais são a base de muitas doenças cromossômicas e genômicas e contribuem para condições de desenvolvimento e reprodutivas; rearranjos balanceados podem ser clinicamente silenciosos em um portador, mas causar resultados desbalanceados na prole. Diferentes ensaios (cariotipagem, microarray cromossômico e sequenciamento de genoma) detectam diferentes faixas de tamanho e tipos de alteração estrutural. Este tópico descreve como tais variantes surgem e são caracterizadas e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

O sequenciamento em escala populacional mostra que as variantes estruturais, embora em número muito menor do que as variantes de nucleotídeo único, afetam mais pares de bases totais por genoma; o mapa integrado de 2.504 genomas catalogou dezenas de milhares de sítios de variantes estruturais, a maioria comuns e benignas (Sudmant et al., 2015).

Debates

Um rearranjo balanceado pode causar doença?

Uma translocação ou inversão balanceada preserva o material genético total e pode ser benigna, mas ainda pode causar doença se um ponto de quebra interromper um gene ou sua região regulatória, e pode produzir gametas desbalanceados levando a descendentes afetados, portanto, o balanço em nível cromossômico não garante um efeito neutro.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um rearranjo balanceado e um desbalanceado?

Um rearranjo balanceado (como uma translocação recíproca ou inversão) reorganiza o DNA sem ganho ou perda líquida de material genético, enquanto um rearranjo desbalanceado (como uma deleção ou duplicação) altera a quantidade total de DNA presente.

Como as variantes estruturais diferem das mutações pontuais?

Mutações pontuais alteram um ou poucos nucleotídeos, enquanto as variantes estruturais envolvem segmentos maiores — tipicamente um kilobase ou mais — que são deletados, duplicados, invertidos ou movidos, frequentemente afetando muitos genes ou sua regulação de uma só vez.