Deleção e Duplicação

Deleções e duplicações são rearranjos estruturais que alteram o número de cópias de um segmento cromossômico: uma deleção remove um trecho de DNA, de modo que ele está presente em menos cópias do que o normal, enquanto uma duplicação adiciona uma cópia extra. Por alterarem a quantidade de material genético, são formas de rearranjo desequilibrado, e seus efeitos dependem muito de quais genes estão dentro da região afetada e quão sensíveis esses genes são à dosagem.

Definition

Uma deleção é a perda de um segmento cromossômico, deixando essa região com um número reduzido de cópias; uma duplicação é o ganho de uma cópia adicional de um segmento cromossômico. Ambas são alterações no número de cópias e, por definição, desequilibradas porque alteram a quantidade total de material genético.

Scope

Este tópico aborda o que são deleções e duplicações, os mecanismos moleculares que as geram, o espectro de tamanho, desde segmentos visíveis microscopicamente até variantes de número de cópias submicroscópicas, e a lógica de dosagem que as liga ao fenótipo. Ele as trata como um tópico metodológico e conceitual dentro da citogenética e dos rearranjos estruturais, e não como uma orientação clínica sobre qualquer síndrome específica.

Core questions

• Qual região cromossômica é perdida ou ganha, e qual o seu tamanho?
• Qual mecanismo produziu a alteração no número de cópias?
• Os genes afetados mostram sensibilidade à dosagem?
• A alteração é microscopicamente visível ou submicroscópica?

Key concepts

• Variante de número de cópias (CNV)
• Haploinsuficiência
• Triplosensibilidade
• Microdeleção e microduplicação
• Recombinação homóloga não alélica
• Repetições de baixa cópia (duplicações segmentares)
• Rearranjo recorrente versus não recorrente

Mechanisms

Muitas deleções e duplicações recorrentes surgem por recombinação homóloga não alélica entre repetições de baixa cópia flanqueadoras (duplicações segmentares), que se desalinham durante a recombinação, de modo que o segmento intermediário é perdido ou ganho; eventos não recorrentes surgem mais frequentemente de junção de extremidades não homólogas ou mecanismos baseados em replicação, conforme revisado por Hastings e colegas. O efeito fenotípico decorre da dosagem gênica: a perda de uma cópia pode causar haploinsuficiência quando uma cópia funcional não é suficiente, enquanto o ganho de uma cópia pode causar problemas por meio da triplosensibilidade. Davoli e colegas mostraram que a densidade cumulativa de genes sensíveis à dosagem dentro de uma região ajuda a explicar quais ganhos e perdas segmentares são recorrentemente selecionados em genomas de câncer.

Clinical relevance

Deleções e duplicações são uma classe importante de achados na avaliação de deficiência do desenvolvimento, anomalias congênitas e tumores, e sua detecção é central para o diagnóstico genético. O microarray cromossômico é posicionado como um teste de primeira linha para indivíduos com deficiências do desenvolvimento ou anomalias congênitas inexplicáveis, precisamente porque resolve ganhos e perdas submicroscópicos. Esta entrada descreve como essas alterações são conceituadas e detectadas e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

A variação do número de cópias é uma característica onipresente do genoma humano, e levantamentos usando métodos de array e sequenciamento, conforme resumido por Alkan e colegas, mostram que ganhos e perdas de segmentos submicroscópicos são comuns entre os indivíduos; apenas um subconjunto se sobrepõe a regiões sensíveis à dosagem e contribui para a doença. As frequências relatadas dependem fortemente da resolução da plataforma de detecção.

Evidence & guidelines

A declaração de consenso de Miller e colegas (2010) recomenda o microarray cromossômico como um teste clínico de primeira linha para deficiência do desenvolvimento ou anomalias congênitas inexplicáveis, com base no fato de que ele detecta deleções e duplicações clinicamente relevantes abaixo da resolução do cariótipo convencional.

History

Deleções e duplicações visíveis foram reconhecidas uma vez que o bandeamento cromossômico permitiu que segmentos fossem combinados entre homólogos, mas a escala do fenômeno foi transformada por métodos baseados em array nos anos 2000, que revelaram que a variação do número de cópias é generalizada no genoma. Alkan e colegas revisaram como tecnologias sucessivas expandiram a faixa de tamanho detectável, desde alterações microscópicas em escala de megabases até pequenas variantes submicroscópicas.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

Por que as deleções e duplicações são consideradas rearranjos desequilibrados?

Porque elas alteram a quantidade total de material genético — uma deleção remove um segmento e uma duplicação adiciona uma cópia extra — elas alteram a dosagem gênica, que é a característica definidora de um rearranjo desequilibrado.

Por que uma deleção ou duplicação do mesmo tamanho tem efeitos diferentes em regiões distintas?

O efeito depende dos genes no segmento afetado e de sua sensibilidade à dosagem; regiões ricas em genes haploinsuficientes ou triplosensíveis produzem fenótipos, enquanto regiões pobres em genes ou tolerantes à dosagem podem ter pouco ou nenhum efeito.