Regulação da Expressão Gênica e Estado da Cromatina

Cada célula possui os mesmos genes, mas expressa apenas um subconjunto deles. A regulação da expressão gênica — o controle de se, quando e quanto cada gene é transcrito — é o que torna as células diferentes umas das outras. Uma camada central desse controle é o estado da cromatina: quão firmemente o DNA é empacotado com as histonas determina se um gene está acessível à maquinaria de transcrição.

Definition

A regulação da expressão gênica é o conjunto de processos que controlam a produção do RNA e da proteína de um gene; o estado da cromatina é o status de empacotamento e modificação do DNA e das histonas que torna um gene mais ou menos acessível e, assim, controla sua transcrição.

Scope

Este tópico abrange a regulação da expressão gênica com ênfase no estado da cromatina — empacotamento de nucleossomos, modificações de histonas e acessibilidade — juntamente com as entradas de fatores de transcrição que atuam sobre ele. É um material de referência e educacional e descreve a desregulação em doenças apenas em termos gerais, não como orientação clínica.

Core questions

• O que determina se um gene é transcrito em uma determinada célula?
• Como o empacotamento da cromatina abre ou fecha genes para a expressão?
• Que papéis as modificações de histonas e a acessibilidade do DNA desempenham?
• Como a expressão gênica é medida em todo o genoma?

Key concepts

• Regulação transcricional
• Cromatina e nucleossomos
• Modificações de histonas
• Cromatina aberta versus fechada (acessibilidade)
• Eucromatina e heterocromatina
• Fatores de transcrição e coativadores
• Estado epigenético
• Medição do transcriptoma (RNA-Seq)

Mechanisms

O DNA é enrolado em torno de histonas formando nucleossomos, e a cromatina resultante pode ser compacta e repressiva (heterocromatina) ou aberta e permissiva (eucromatina). Complexos modificadores de cromatina adicionam ou removem marcas de histonas e reposicionam nucleossomos, alterando a acessibilidade para que fatores de transcrição e a RNA polimerase possam ou não interagir com os elementos reguladores de um gene. A combinação de um estado de cromatina acessível e os fatores ligados corretos permite a transcrição; juntos, essas camadas determinam o padrão de expressão gênica específico do tipo celular, que pode ser lido em todo o genoma por sequenciamento do transcriptoma.

Clinical relevance

Como o estado da cromatina e o controle transcricional determinam quais genes estão ativos, sua interrupção — por meio de reguladores de cromatina ou sinalização alterados — pode mudar os programas de expressão em doenças, e o perfil de expressão é amplamente utilizado para caracterizar tecidos e tumores. Este tópico fornece esse pano de fundo conceitual para referência e educação e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Evidence & guidelines

A base cromatínica do controle transcricional está estabelecida na biologia molecular mecanicista, enquanto mapas genômicos de cromatina acessível e marcas de histonas de projetos como o ENCODE fornecem a anotação de referência do estado regulatório; o RNA-Seq fornece o método padrão para quantificar a expressão que esses estados produzem.

History

O reconhecimento de que a cromatina não é um empacotamento inerte, mas um regulador ativo da transcrição, desenvolveu-se através do trabalho sobre a estrutura do nucleossomo e a modificação de histonas ao longo do final do século XX. O mapeamento em escala genômica de características da cromatina e transcrição, possibilitado pelas tecnologias de sequenciamento nos anos 2000, transformou então a regulação gênica em um campo genômico e orientado por dados.

Key figures

• Jerry Workman
• Michael Snyder
• Mark Gerstein

Seminal works

• li-2007
• encode-2012
• wang-2009

Frequently asked questions

Se todas as células têm os mesmos genes, por que são diferentes?

Porque elas regulam a expressão gênica de forma diferente: o estado da cromatina e os fatores de transcrição ativam ou desativam conjuntos distintos de genes em cada tipo de célula, produzindo as diferenças entre, por exemplo, um neurônio e uma célula hepática.

O que 'estado da cromatina' significa para um gene?

Descreve como o DNA do gene é empacotado e marcado. A cromatina aberta e permissiva permite que a maquinaria de transcrição alcance o gene, enquanto a cromatina compacta e repressiva o mantém silenciado.