Variação do Número de Cópias

A variação do número de cópias (CNV) é uma forma de variação estrutural em que segmentos de DNA estão presentes em diferentes números de cópias entre indivíduos — tipicamente através de deleções que reduzem cópias ou duplicações que as aumentam. As CNVs abrangem de quilobases a megabases, respondem por uma porção substancial da diversidade genética humana e podem influenciar o fenótipo ao alterar a dosagem dos genes que englobam.

Definition

A variação do número de cópias é uma variante estrutural na qual um segmento de DNA, convencionalmente de um quilobase ou maior, está presente em um número variável de cópias em relação a um genoma de referência, surgindo principalmente através de deleções (perda de cópia) e duplicações (ganho de cópia).

Scope

Este tópico aborda ganhos e perdas de cópias de DNA como uma classe distinta e definida pela dosagem de variação estrutural: como as CNVs surgem, como seus efeitos de dosagem se relacionam com o fenótipo e como são detectadas e interpretadas. Ele complementa o tópico irmão mais amplo sobre variação estrutural cromossômica, que também inclui rearranjos balanceados. Este é um material de referência sobre o conceito, não uma orientação de manejo clínico.

Key concepts

• Ganho de cópia (duplicação) e perda de cópia (deleção)
• Dosagem gênica
• Sensibilidade à dosagem, haploinsuficiência e triplossensibilidade
• Recombinação homóloga não alélica
• CNVs recorrentes versus não recorrentes
• Polimorfismo benigno do número de cópias
• Detecção por microarray cromossômico
• Penetrância incompleta e expressividade variável

Mechanisms

As alterações no número de cópias surgem principalmente através de mecanismos baseados em recombinação e replicação: a recombinação homóloga não alélica entre duplicações segmentares flanqueadoras produz CNVs recorrentes com pontos de quebra consistentes, enquanto erros de replicação e ligação de extremidades produzem CNVs não recorrentes de tamanho variável (Hastings et al., 2009). Uma CNV afeta o fenótipo principalmente alterando a dosagem gênica — deletando um gene sensível à dosagem (haploinsuficiente) ou aumentando as cópias de um gene triplosensível — e também pode interromper ou fundir genes em seus pontos de quebra. Muitas CNVs são polimorfismos comuns e benignos, e estudos genômicos mostraram que elas cobrem uma fração significativa do genoma e contribuem para a variação na expressão gênica (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

As CNVs são uma causa reconhecida de condições de desenvolvimento e neuropsiquiátricas e de distúrbios genômicos recorrentes, e o microarray cromossômico é um teste comum de primeira linha em sua avaliação. A interpretação de uma CNV requer a distinção entre polimorfismos benignos e alterações de dosagem que afetam genes sensíveis à dosagem, e algumas CNVs patogênicas mostram penetrância incompleta e expressividade variável. Este tópico descreve como as CNVs surgem e são avaliadas e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

As variantes do número de cópias são uma forma comum de variação genética humana, abrangendo coletivamente uma proporção substancial do genoma; grandes levantamentos descobriram que a maioria das CNVs comuns são benignas e que elas respondem por uma parcela mensurável das diferenças hereditárias na expressão gênica (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

Por que algumas CNVs patogênicas mostram resultados variáveis?

Certas CNVs associadas a doenças mostram penetrância incompleta e expressividade variável, com portadores variando de não afetados a gravemente afetados; isso é atribuído a variantes modificadoras, segundos eventos e fatores ambientais, complicando a previsão do resultado apenas a partir da CNV.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

Como a variação do número de cópias está relacionada à variação estrutural?

A variação do número de cópias é um subconjunto da variação estrutural, especificamente as alterações desbalanceadas — deleções e duplicações — que alteram o número de cópias de um segmento de DNA, em oposição a rearranjos balanceados, como inversões e translocações.

Todas as variantes do número de cópias são prejudiciais?

Não. Muitas CNVs são polimorfismos comuns e benignos, sem efeito aparente. A significância clínica depende do tamanho e da localização da alteração e se ela altera a dosagem de genes que são sensíveis ao número de cópias.