腫瘍変異負荷とマイクロサテライト不安定性

腫瘍変異負荷とマイクロサテライト不安定性は、特定の単一遺伝子に焦点を当てるのではなく、腫瘍がどの程度変異しているかを要約するゲノムワイドな指標です。腫瘍変異負荷は、解析されたゲノム全体における体細胞変異の数を数えるのに対し、マイクロサテライト不安定性は、反復配列における長さの変化という特徴的なパターンを生み出すDNAミスマッチ修復の特定の欠陥を反映しています。これらは両方とも、根底にある変異プロセスによって腫瘍を層別化するために使用されます。

Definition

腫瘍変異負荷は、解析されたゲノム単位あたりの体細胞変異数（一般的にメガベースあたりで表される）であり、マイクロサテライト不安定性は、DNAミスマッチ修復の欠損によって引き起こされる、短いタンデムリピート配列（マイクロサテライト）における挿入および欠失の蓄積であり、測定可能な過変異性、しばしばマイクロサテライト不安定性を示す腫瘍表現型を生み出します。

Scope

この項目では、腫瘍変異負荷とマイクロサテライト不安定性とは何か、過変異表現型の背後にあるDNA修復生物学、それぞれの測定方法、およびそれらの相互関係について説明します。これは腫瘍分子プロファイリングにおける方法論的および概念的な参照であり、検査や治療の推奨を提供するものではありません。

Core questions

• 腫瘍変異負荷とマイクロサテライト不安定性はどのように定義され、測定されますか？
• ミスマッチ修復の欠損はどのようにマイクロサテライト不安定性と高変異負荷を生み出しますか？
• これらのゲノムワイドな指標は互いに、また特定の遺伝子変異とどのように関連していますか？
• これらの指標の信頼性とアッセイ間の比較可能性に影響を与える分析的要因は何ですか？

Key concepts

• 腫瘍変異負荷（メガベースあたりの変異数）
• マイクロサテライト不安定性
• DNAミスマッチ修復欠損
• 過変異表現型
• マイクロサテライトと反復配列
• ゲノムワイドバイオマーカーと単一遺伝子バイオマーカー
• PCR、免疫組織化学、およびシーケンスに基づく検出
• 変異プロセスとシグネチャ

Mechanisms

DNAミスマッチ修復システムは、複製中に生じる塩基対形成エラーを修正し、特にマイクロサテライトにおいて重要です。マイクロサテライトでは、スリップによって容易に挿入および欠失が生じます。ミスマッチ修復が遺伝子変異またはエピジェネティックサイレンシングによって欠損すると、これらのエラーは修正されず、反復配列の長さが変化し、マイクロサテライト不安定性が生じます。同じ欠損により、ゲノム全体で変異が蓄積し、高い腫瘍変異負荷が生じます。したがって、マイクロサテライト不安定性は高変異負荷の分子的原因の一つですが、高負荷は発がん物質への曝露や校正機能の欠陥など、他のプロセスからも生じる可能性があります。マイクロサテライト不安定性は、マーカー遺伝子座のPCR、ミスマッチ修復タンパク質の免疫組織化学、またはシーケンスデータから評価されます。一方、腫瘍変異負荷は、パネル、エクソーム、またはゲノム全体における体細胞変異を数えることによって導き出され、その結果は解析された領域と使用された計数規則に影響を受けます。

Clinical relevance

これらのゲノムワイドな指標は、変異プロセスによって腫瘍を層別化するために使用され、免疫チェックポイント療法において組織非特異的バイオマーカーとして研究されてきました。この項目では、根底にある生物学、測定、およびエビデンスについて説明します。これらのマーカーがどのように定義され、研究されているかを特徴づけるものであり、個人の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

非常に大規模な腫瘍シリーズのシーケンス解析により、腫瘍変異負荷はがん種間およびがん種内で数桁にわたる範囲に及び、変異原曝露または修復欠陥に関連するがんで最も高い負荷が示されています。マイクロサテライト不安定性腫瘍は、いくつかの種類のがんにおいて認識可能な少数派を形成し、特徴的に過変異性を示します。これら2つの指標は相関していますが、互換性はありません。

History

マイクロサテライト不安定性は、1990年代に遺伝性非ポリポーシス大腸がんおよび欠損ミスマッチ修復の文脈で特徴づけられ、その後、コンセンサスマーカーパネルと検査推奨が確立されました。2010年代の大規模シーケンス解析により、がんにおける腫瘍変異負荷のゲノムワイドな全体像が明らかになり、免疫チェックポイント療法の研究は、ミスマッチ修復欠損と高変異負荷ががん横断的な分子特徴として注目を集め、両者が腫瘍層別化の要素として統合されました。

Debates

腫瘍変異負荷はどのように測定され、閾値はどのように定義されるべきですか？

変異負荷の推定値は、解析されるゲノム領域、アッセイ、およびバリアント計数規則に依存するため、プラットフォーム間で値を直接比較することはできず、高負荷腫瘍を定義するための閾値の選択は、依然として活発な調和問題です。

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

腫瘍変異負荷とマイクロサテライト不安定性は同じものですか？

いいえ。マイクロサテライト不安定性は、反復配列に見られるDNAミスマッチ修復欠損の特定のシグネチャであるのに対し、腫瘍変異負荷はゲノム全体の体細胞変異の数です。ミスマッチ修復欠損は変異負荷を高めますが、高負荷は他の原因からも生じる可能性があるため、両者は関連していますが、別個のものです。

腫瘍変異負荷の値が研究室間で異なるのはなぜですか？

この指標は、ゲノムのどの部分がシーケンスされるか、アッセイの深度と品質、および変異を数えるために使用される規則に依存するため、異なるプラットフォームからの結果は直接比較できません。これが、調和と閾値の標準化が活発に議論されている理由です。