相同組換えと非相同末端結合

二本鎖切断はDNAらせんの両方の鎖を切断し、誤って修復されると遺伝物質の喪失や染色体再編成を引き起こす可能性があります。細胞はこのような切断を主に2つの経路で修復します。1つは相同組換えであり、これは無傷の相同テンプレートから配列をコピーするため、ほとんどエラーがありません。もう1つは非相同末端結合であり、これは切断された末端を直接再結合させ、いつでも機能しますが、結合部に小さな変化を導入する可能性があります。

Definition

相同組換え（HR）は、相同なDNA配列、典型的には姉妹染色分体を正確な再合成のテンプレートとして使用することで二本鎖切断を修復します。一方、非相同末端結合（NHEJ）は、配列相同性の要件がほとんどまたはまったくない状態で、切断された末端を直接連結することで修復します。

Scope

この項目では、二本鎖切断修復の2つの経路について、それぞれの段階、経路選択を決定する末端切除の役割、および細胞周期の段階がどちらの経路が優勢になるかに与える影響を含めて比較します。これはメカニズムに関する参考文献であり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 各経路はどのように二本鎖切断を修復しますか？
• 切断が組換えによって修復されるか、末端結合によって修復されるかを決定する要因は何ですか？
• 相同組換えが一般的に正確であるのに対し、末端結合がそうでない場合があるのはなぜですか？
• 細胞周期は経路選択にどのように影響しますか？

Key concepts

• 二本鎖切断
• 末端切除
• 相同テンプレート（姉妹染色分体）
• 鎖侵入
• 直接末端連結
• 細胞周期依存的な経路選択
• エラーフリー修復とエラーを起こしやすい修復
• 染色体再編成

Mechanisms

経路選択は、主に切断された末端が切除されるかどうかによって決定されます。非相同末端結合では、末端は結合され、最小限の処理が施された後、直接連結されます。Lieberは、この経路が細胞周期全体にわたって機能し、哺乳類細胞における主要な経路であることを説明していますが、結合部で配列を時折変化させるという代償を伴います。相同組換えでは、末端が切除されて一本鎖DNAが露出し、それが相同テンプレート（通常は姉妹染色分体）に侵入して正確な再合成を誘導します。JasinとRothsteinは、無傷の配列コピーを使用することで、この経路がほとんどエラーフリーであることを詳しく説明しています。BranzeiとFoianiは、この選択が細胞周期とどのように関連しているかを説明しています。相同組換えは、姉妹染色分体がテンプレートとして利用可能なS期およびG2期に有利であり、末端結合はそのようなテンプレートが存在しない場合にも機能します。

Clinical relevance

BRCA1やBRCA2を含む相同組換えの構成要素は、その喪失が遺伝性のがん素因や、特定のDNA損傷剤および標的薬剤に対する腫瘍の感受性と関連する腫瘍抑制因子です。この項目では、これらの関連性をメカニズム的背景として記述しており、個人の診断や治療のガイダンスとしてではありません。

History

相同組換えは、減数分裂および微生物の組換えに関する遺伝学的研究を通じて最初に理解され、染色体二本鎖切断の修復におけるその役割は酵母、次いで哺乳類細胞で確立されました。非相同末端結合の分子構成要素は、放射線感受性および免疫不全変異体を通じて部分的に特定されました。これは、この経路が抗体遺伝子再編成中に生成される切断も結合するためであり、後にこれら2つの経路はより広範なDNA損傷応答の中に位置づけられました。

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

相同組換えが末端結合よりも正確であると考えられるのはなぜですか？

相同組換えは、無傷の相同テンプレート（通常は姉妹染色分体）から欠損した配列をコピーするため、元の配列が復元されます。一方、非相同末端結合は末端を直接再結合させるため、結合部で数個のヌクレオチドが追加または削除される可能性があります。

細胞はいつ各経路を使用しますか？

相同組換えは、姉妹染色分体がテンプレートとして利用可能なS期およびG2期に有利です。一方、非相同末端結合は、テンプレートが存在しない場合を含め、細胞周期全体にわたって機能することができます。