DNA損傷チェックポイントとp53経路

DNAが損傷を受けると、細胞は病変を修復するだけでなく、細胞周期を停止させて修復のための時間を与え、損傷が重度である場合には、細胞老化またはプログラム細胞死を誘発することがあります。DNA損傷チェックポイントは、病変の検出とこれらの決定を結びつける監視回路であり、転写因子p53は、多くの形態の損傷に対する応答が実行される中心的なハブであります。

Definition

DNA損傷チェックポイントは、DNA病変または停止した複製を検出し、細胞周期の進行を停止させて修復を可能にするシグナル伝達経路であり、p53経路は、このシグナル伝達を介して活性化されたp53転写因子が細胞周期停止、細胞老化、およびアポトーシスを制御する遺伝子を調節する下流の分岐であります。

Scope

この項目では、損傷がATMおよびATRキナーゼによってどのように感知され伝達されるか、チェックポイントが細胞周期をどのように停止させるか、そしてp53経路がこれらのシグナルをどのように統合して修復、停止、細胞老化、またはアポトーシスを促進するかについて記述します。シグナル伝達の論理をメカニズム的参照として扱い、臨床的ガイダンスは提供しません。

Core questions

• 細胞はどのようにDNA損傷を感知し、それをシグナルに変換するのでしょうか？
• チェックポイントはどのように細胞周期を停止させて修復を可能にするのでしょうか？
• 損傷応答におけるp53の役割は何でしょうか？
• 細胞は停止、細胞老化、そして死の間でどのように決定するのでしょうか？

Key concepts

• センサー、トランスデューサー、エフェクターの論理
• ATMおよびATRキナーゼ
• チェックポイントキナーゼCHK1およびCHK2
• G1/S、S期内、およびG2/Mチェックポイント
• p53の安定化と活性化
• 細胞周期停止
• 細胞老化
• アポトーシス

Key theories

センサー-トランスデューサー-エフェクターネットワークとしてのDNA損傷応答

DNA損傷は、センサーが病変を検出し、ATMやATRなどのトランスデューサーキナーゼがシグナルを増幅・中継し、チェックポイントキナーゼやp53を含むエフェクターが細胞周期停止、修復、または細胞死を実行し、ゲノム毒性ストレスに対する細胞応答を調整するシグナル伝達ネットワークによって処理されます。

Mechanisms

損傷は、頂端キナーゼであるATMおよびATRを活性化するセンサー複合体によって検出されます。BakkenistとKastanは、ATMが二本鎖切断に応答して不活性二量体の自己リン酸化と解離によって活性化されることを示しました。これらのキナーゼは、Matsuokaらが大規模にマッピングした広範な基質をリン酸化し、これにはチェックポイントキナーゼであるCHK1およびCHK2が含まれます。これらはG1/S、S期内、およびG2/M移行期で細胞周期を遅延または停止させ、修復のための時間を提供します。中心的なエフェクターはp53であり、損傷シグナル伝達はp53を安定化および活性化します。KruseとGuは、p53が翻訳後修飾とターンオーバーを介して調節されると記述しており、VousdenとPrivesは、p53が状況に応じて細胞周期停止、細胞老化、またはアポトーシスを促進しうる転写プログラムを統制すると記述しています。これらの結果間の決定は、損傷の種類と程度を細胞の状態と統合します。

Clinical relevance

p53をコードする遺伝子は、ヒトのがんにおいて最も頻繁に変異する遺伝子の一つであり、チェックポイント機能の喪失はゲノム不安定性に寄与します。また、チェックポイントおよびp53の状態は、細胞がDNA損傷療法にどのように応答するかにも影響を与えます。この項目は、これらの関連性を個人の診断や治療のガイダンスとしてではなく、メカニズム的背景として提示します。

History

チェックポイントの概念は、酵母遺伝学において、後の細胞周期イベントが前のイベントの完了に依存するようにする制御として明確にされました。損傷応答性チェックポイント遺伝子の発見は、この概念をゲノム安定性と結びつけました。p53が最初にオンコプロテインのパートナーとして、後に腫瘍抑制因子として同定されたこと、およびATMとATRがシグナル伝達ネットワークの頂点に位置づけられたことにより、チェックポイントとp53の経路が統合されたDNA損傷応答へと結びつきました。

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

DNAが損傷を受けたとき、細胞周期チェックポイントは実際に何をするのでしょうか？

G1/S期やG2/M期などの移行期で細胞周期の進行を一時停止させ、複製や分裂が進行して病変が伝播する前に、細胞が損傷を修復する時間を与えます。

なぜp53はゲノムの守護者と呼ばれるのでしょうか？

損傷シグナル伝達がp53を活性化して細胞周期停止、細胞老化、またはアポトーシスを誘発し、損傷したDNAを持つ細胞が分裂するのを防ぐためです。この保護的な役割があるため、p53機能の喪失はがんにおいて非常に一般的です。