DNA損傷の種類と発生源

DNA損傷とは、DNAの化学構造が正常な損傷を受けていない状態から逸脱するあらゆる変化を指します。これは、活性酸素種やDNA分子の固有の不安定性など、細胞内の因子と、紫外線、電離放射線、化学的変異原など、細胞外の因子の両方から生じます。損傷をその化学的性質と発生源によって分類することで、細胞がなぜいくつかの異なる修復経路を必要とするのかが説明されます。

Definition

DNA損傷とは、内因性プロセスまたは外因性の物理的・化学的因子によって生成される、修飾された塩基や欠損した塩基、アプリン/アピリミジン部位、一本鎖および二本鎖切断、鎖内または鎖間架橋を含む、DNAの化学的または構造的変化を指します。

Scope

本項目では、塩基修飾やアプリン/アピリミジン部位から一本鎖および二本鎖切断、架橋に至るまで、DNA損傷の主要なカテゴリーと、それらを引き起こす内因性および外因性の発生源について概説します。損傷は修復システムへの入力として扱われ、これらの損傷を除去する経路については関連項目で扱われます。

Core questions

• DNAはどのような化学的種類の損傷を受ける可能性がありますか？
• どの発生源が内因性で、どれが外因性ですか？
• 自発的で内在性のDNA損傷はどのくらいの頻度で発生しますか？
• 損傷の種類がどの修復経路を活性化するかを決定するのはなぜですか？

Key concepts

• 内因性損傷
• 外因性損傷
• 酸化的塩基損傷
• 脱プリンと脱アミノ化
• アルキル化
• ピリミジン二量体
• 一本鎖および二本鎖切断
• 鎖間架橋

Key theories

DNAの固有の化学的不安定性

DNAは化学的に不活性ではありません。自発的な加水分解は、無視できない速度で脱プリンと脱アミノ化を引き起こすため、損傷のかなりの部分は外部因子ではなく分子自身の不安定性から生じ、修復が継続的に必要となります。

Mechanisms

内因性損傷には、塩基の加水分解による喪失（脱プリン）やシトシンのウラシルへの脱アミノ化、代謝による活性酸素種によって生成される8-オキソグアニンなどの酸化的損傷、および複製エラーが含まれます。リンダールは、これらの自発的な反応がゲノムの完全性を単独で脅かすのに十分な頻度で発生することを示しました。外因性の発生源はさらに損傷を加えます。紫外線は、ヘリックスを歪めるシクロブタンピリミジン二量体および6-4光産物を生成し、電離放射線は二本鎖切断を含む鎖切断を生成し、化学物質はアルキル化塩基、かさ高い付加体、および架橋を生成します。これらの損傷は化学的性質や二重らせんの歪み方が異なるため、異なる修復システムによって認識および処理されます。これが、損傷の種類と発生源がこの分野の残りの部分の整理原則となっている理由です。

Clinical relevance

DNA損傷のスペクトルは、タバコの煙、紫外線曝露、電離放射線などの因子の変異原性および発がん性効果の根底にあり、損傷の意図的な誘導は放射線療法および多くの化学療法の基礎となっています。本項目では、これらの関係をメカニズム的背景として記述しており、個人の曝露や治療に関する助言ではありません。

History

初期の研究では、変異は主に外部変異原への応答として扱われていましたが、DNAが自発的に分解するという認識により、損傷は避けられない内部プロセスとして再構築されました。リンダールによる1993年の加水分解的および酸化的分解速度の統合は、内因性損傷の規模を確立し、その後の統合的なレビューは、損傷の完全なカタログとその発生源をゲノム維持の枠組みの中に位置付けました。

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

ほとんどのDNA損傷は環境から来るものですか？

いいえ。DNA損傷の大部分は内因性であり、DNA自体の化学的不安定性や、紫外線や放射線などの外因性因子に加えて、正常な代謝によって生成される活性酸素種に由来します。

二本鎖切断が特に危険だと考えられるのはなぜですか？

二本鎖切断は、ヘリックスの両方の鎖を一度に切断するため、その部位にはコピー元となる無傷の相補鎖が存在しません。誤って修復されると染色体再編成を引き起こす可能性があるため、特殊な経路によって処理されます。