DNA損傷と修復経路

ゲノムを常に脅かす損傷と、配列を無傷に保つために損傷したDNAを認識し、切除し、再合成する専用の酵素経路。

Definition

DNA修復経路とは、特定の種類のDNA損傷やミスペアリングを検出し、元の配列を回復させる酵素システムであり、通常は損傷した領域を除去し、相補鎖または相同な鋳型を使用して再合成することによって行われる。

Scope

このトピックでは、DNA損傷の主要な種類（塩基修飾、ア塩基部位、かさ高い付加体、ミスマッチ、鎖切断）と、それぞれに対応する修復経路（直接修復、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、ミスマッチ修復、相同組換えおよび非相同末端結合による二本鎖切断修復）について概説する。各経路の論理と段階を扱い、修復欠損症の臨床管理は扱わない。

Core questions

• DNA損傷の主な種類は何であり、どこから生じるのか？
• 細胞はどのようにして各種類の損傷を適切な修復経路に適合させるのか？
• 単一の損傷した塩基は、情報を失うことなくどのように除去され、置換されるのか？
• 最も危険な損傷である二本鎖切断はどのように修復されるのか？

Key theories

損傷に適合した修復経路

細胞は、それぞれ特定の種類の損傷に特化したいくつかの専門的な経路を維持している。例えば、小さな塩基損傷には塩基除去修復、かさ高いらせん歪み付加体にはヌクレオチド除去修復、複製エラーにはミスマッチ修復が用いられ、各損傷に適切な機構が動員される。

鋳型指向性修復

DNAは二本鎖であるため、ほとんどの修復では、損傷した部分を一方の鎖から除去し、無傷の相補鎖（または切断の場合は相同な二本鎖）を鋳型として使用して、正しい配列を回復させる。

Mechanisms

塩基除去修復では、DNAグリコシラーゼが損傷した塩基を除去し、エンドヌクレアーゼが切断してギャップを作り、ポリメラーゼとリガーゼがそれを埋めて結合する。ヌクレオチド除去修復は、かさ高い歪みを認識し、損傷を含む短いオリゴヌクレオチドを切除し、ギャップを再合成する。ミスマッチ修復は、複製後のミスペアを検出し、新しく作られた鎖を特定して除去し、それを再合成する。二本鎖切断は、姉妹二本鎖から欠落した情報をコピーする相同組換え、または切断された末端を直接結合する非相同末端結合のいずれかによって修復される。

Clinical relevance

これらの経路における遺伝的欠陥は、変異原に対する感受性やがんリスクの増加を特徴とする疾患を引き起こし、多くのがん治療は腫瘍の修復欠陥を利用している。この項目では、そのような関連性を重要性として位置づけ、診断や治療に関する指針は提供しない。

History

20世紀後半を通じて、生化学者たちは、現在教科書で標準となっている塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復、ミスマッチ修復といった異なる修復経路を解明した。この研究は、DNA修復のメカニズム研究に対して、2015年のノーベル化学賞がリンダール、サンカー、モドリッチに授与されたことで評価された。

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

なぜ二本鎖切断は特に危険なのか？

両方の鎖が一度に切断されるため、修復の鋳型となる無傷の相補鎖が近くに存在しない。誤った修復は、大規模な欠失や染色体再編成を引き起こす可能性がある。

ミスマッチ修復は、どの塩基が間違っているかをどのようにして知るのか？

新しく合成された鎖を標的とし、その鎖は鋳型鎖と区別する一時的なシグナルを持っているため、元の正しい塩基が保存される。