ヌクレオチド除去修復と塩基除去修復

除去修復は、DNA鎖の一方の損傷したセグメントを除去し、無傷の相補鎖を鋳型として用いてそれを再合成する。この論理を共有する2つの経路は異なる損傷に対応する。塩基除去修復は、小さな、らせんを歪ませない塩基損傷を修復する一方、ヌクレオチド除去修復は、紫外線によって引き起こされるような、かさ高く、らせんを歪ませる損傷を除去する。どちらの経路も、永続的な変化を残すことなく元の配列を復元する。

Definition

塩基除去修復（BER）は、DNAグリコシダーゼを介して単一の損傷した、または不適切な塩基を除去し、結果として生じる脱塩基部位を処理する。一方、ヌクレオチド除去修復（NER）は、かさ高く、らせんを歪ませる損傷を認識し、損傷を含む短いオリゴヌクレオチドを切除する。どちらの経路も、鋳型指向性合成と連結によってギャップを充填し、封鎖する。

Scope

本項目では、2つの除去修復経路を対比する。それぞれの経路が認識する基質、認識、除去、ギャップ充填、連結を行う酵素、そしてヌクレオチド除去修復におけるゲノム全体除去修復と転写共役除去修復の区別について述べる。これはメカニズムに関する参考文献であり、臨床管理については扱わない。

Core questions

• 各経路はどのような種類の損傷を認識するか？
• 塩基除去修復は、塩基が除去された後の脱塩基部位をどのように処理するか？
• ヌクレオチド除去修復は、損傷したオリゴヌクレオチドをどのように切除するか？
• ゲノム全体除去修復と転写共役除去修復の違いは何か？

Key concepts

• DNAグリコシダーゼ
• 脱塩基（AP）部位とAPエンドヌクレアーゼ
• ショートパッチ型およびロングパッチ型BER
• らせんを歪ませるかさ高い損傷
• NERにおける二重切断
• ゲノム全体除去修復
• 転写共役除去修復
• ギャップ充填と連結

Mechanisms

塩基除去修復は、DNAグリコシダーゼがウラシルや8-オキソグアニンなどの単一の損傷した、または不適切な塩基を認識して除去し、脱塩基部位を残すことから始まる。次に、APエンドヌクレアーゼが主鎖を切断し、ポリメラーゼがギャップを充填し、リガーゼがそれを封鎖する。ショートパッチ型とロングパッチ型では、再合成されるヌクレオチドの数が異なる。KrokanとBjøråsは、この経路が酸化、脱アミノ化、アルキル化によって生じる小さく頻繁な塩基損傷の主要な経路であることを説明している。一方、ヌクレオチド除去修復は、かさ高い付加体や紫外線光産物によって生じるらせんの歪みを認識する。多タンパク質複合体が損傷を確認し、両側を切断して短いオリゴヌクレオチドを除去した後、ギャップが充填され、封鎖される。Schärerは2つのNERサブ経路を詳述している。ゲノム全体除去修復はゲノム全体を歪みについて調査する一方、転写共役除去修復は、転写中の鎖の損傷部位でRNAポリメラーゼが停止したときに誘発される。

Clinical relevance

ヌクレオチド除去修復の遺伝性欠陥は、色素性乾皮症を引き起こし、紫外線に対する極度の感受性と高い皮膚がんリスクを伴う。また、コケイン症候群などの関連疾患も引き起こし、これらの経路の重要性を示している。本項目では、これらの関連を、個人の診断やケアの指針としてではなく、メカニズム的背景として提示する。

History

除去修復は、生化学的に定義された最初の修復プロセスの一つであり、1960年代に細胞が紫外線損傷を受けたセグメントを切除し、再合成できることが認識された。その後のヒト経路の再構成により、関与する酵素が特定され、ゲノム全体除去修復と転写共役除去修復の区別により、一部の修復欠損症候群がゲノム全体に影響を及ぼす一方で、他の症候群が主に転写された遺伝子に影響を及ぼす理由が明らかになった。

Key figures

• Aziz Sancar
• Tomas Lindahl
• Orlando Schärer
• Hans Krokan

Seminal works

• sancar-2004
• scharer-2013
• krokan-bjoras-2013

Frequently asked questions

塩基除去修復とヌクレオチド除去修復の主な違いは何ですか？

塩基除去修復は、小さく、歪みを引き起こさない損傷に対して、単一の損傷した塩基と結果として生じる脱塩基部位を除去する一方、ヌクレオチド除去修復は、UV光産物のような、かさ高く、らせんを歪ませる損傷の周囲の短いヌクレオチド鎖を除去します。

転写共役修復とは何ですか？

これはヌクレオチド除去修復の一種で、転写中の鎖の損傷部位でRNAポリメラーゼが停止したときに誘発され、活性な遺伝子の損傷を優先的に修復することを可能にします。