チェックポイントキナーゼとDNA損傷応答

細胞周期チェックポイントは、ゲノムが損傷したり複製が不完全であったりした場合に細胞分裂を停止させ、細胞が進行する前に修復する時間を与える監視機構です。DNA損傷応答（DDR）は、損傷を検出し、アピカルキナーゼおよびエフェクターキナーゼを介して警報を伝達し、停止、修復、そして必要に応じて細胞死を調整するシグナル伝達ネットワークです。

Definition

DNA損傷応答は、センサータンパク質がDNA損傷または停止した複製を検出し、細胞周期を停止させて修復を促進するチェックポイントキナーゼを活性化するシグナル伝達ネットワークであり、チェックポイント自体は、条件が修正されるまで進行がブロックされる調節された点です。

Scope

本項目では、DNA損傷がどのように感知されるか、ATM、ATR、CHK1、CHK2キナーゼによってシグナルがどのように伝達されるか、これらのシグナルがG1/S、S期内、G2/Mチェックポイントをどのように強制するか、そして応答がDNA修復およびp53経路とどのように統合されるかについて扱います。これは、臨床的ガイダンスではなく、メカニズムに関する参照項目です。

Core questions

• 細胞はどのようにして異なる種類のDNA損傷を検出するのでしょうか？
• 損傷シグナルはどのように増幅され、細胞周期機構に伝達されるのでしょうか？
• G1/S、S期内、G2/Mチェックポイントは何が異なるのでしょうか？
• 応答はいつ停止と修復から細胞死に切り替わるのでしょうか？

Key concepts

• DDRのセンサー、トランスデューサー、エフェクター
• ATMおよびATRアピカルキナーゼ
• CHK1およびCHK2エフェクターキナーゼ
• G1/S、S期内、G2/Mチェックポイント
• p53依存性チェックポイントアーム
• チェックポイントとDNA修復の結合
• チェックポイントが機能しない場合のゲノム不安定性

Mechanisms

二本鎖切断は主にキナーゼATMを活性化し、停止した複製フォークにおける一本鎖DNAはATRを活性化します。これらのアピカルキナーゼは、それぞれ広範な基質ネットワークをリン酸化し、エフェクターキナーゼCHK2およびCHK1を関与させます（Matsuoka et al., 2007）。エフェクターキナーゼおよびATM/ATRは、細胞周期機構を標的として、G1/S境界、S期内、およびG2/M移行期での停止を強制し、p53を安定化および活性化して停止を強化し、必要に応じてアポトーシスを誘発します（Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009）。チェックポイント応答はDNA修復と密接に結合しており、DNA修復自体は細胞周期の各段階で調節され、進行が停止している間に適切な修復経路が機能するようにします（Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001）。

Clinical relevance

DDR遺伝子の遺伝性または後天性の欠陥は、ゲノム不安定性を引き起こし、がんを誘発する傾向があります。DDRは、DNA損傷療法やチェックポイントキナーゼを標的とする薬剤の作用を理解するための概念的枠組みです（Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009）。本項目は、疾患および治療に関連するメカニズムを記述するものであり、個別の治療決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

本コンテンツは、チェックポイント制御およびDNA損傷応答に関する基礎的かつ統合的な分子研究を反映しています（Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008）。これは、臨床診療ガイドラインではなく、メカニズムに関する参照資料です。

History

チェックポイントが調節された停止点であるという概念は、細胞が自動的に進行するのではなく、ゲノムの完全性を積極的に監視していることを研究者が認識したときに明確にされました。ATMとATRがアピカルセンサーとして、CHK1/CHK2がエフェクターとして同定され、それらの広範な基質ネットワークがマッピングされたことにより、DNA損傷応答とその修復およびp53との結合に関する現代の理解が確立されました（Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007）。

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

チェックポイントとDNA修復の違いは何ですか？

チェックポイントはシグナルによって課される細胞周期の一時停止であり、DNA修復は損傷の酵素的修正です。チェックポイントは修復が行われる時間枠を作り出します。

ATMとATRは何をしますか？

これらは、それぞれDNA損傷と複製ストレスを検出し、細胞周期を停止させて修復を促進するシグナル伝達カスケードを開始するアピカルチェックポイントキナーゼです。