細胞周期チェックポイントとアポトーシス

チェックポイントは、DNAの完全な複製や染色体の正確な結合といった重要なステップが完了するまで細胞周期を一時停止させる監視機構であり、アポトーシスは、修復不可能な損傷を受けた細胞を除去する、プログラムされた秩序ある細胞死の形態である。これらは共にゲノムの完全性を保護し、細胞数を調節する。

Definition

細胞周期チェックポイントは、不完全または欠陥のある事象に応答して細胞周期の進行を停止させる調節監視回路であり、一方アポトーシスは、細胞の収縮、クロマチン凝縮、および炎症を伴わずに除去される膜結合小体への断片化を特徴とする、遺伝的にプログラムされた細胞死経路である。

Scope

本項目では、主要な細胞周期チェックポイント（G1/S期およびG2/M期におけるDNA損傷チェックポイント、ならびに有糸分裂における紡錘体形成チェックポイント）と、それらが細胞周期をどのように停止させるか、また、停止と修復が失敗した場合にアポトーシスがどのように補完的な運命として機能するかについて述べる。チェックポイントとプログラム細胞死は、臨床的ガイダンスとしてではなく、細胞生物学のトピックとして扱われる。

Key concepts

• DNA損傷チェックポイント
• G1/S（制限）チェックポイント
• G2/Mチェックポイント
• 紡錘体形成（有糸分裂）チェックポイント
• チェックポイントシグナル伝達と細胞周期停止
• アポトーシス（プログラム細胞死）
• ゲノムの完全性と腫瘍抑制

Mechanisms

ハートウェルとワインアートは、チェックポイントを、後の細胞周期イベントが以前のイベントの成功裡の完了に依存するようにする制御回路と定義した。問題が検出されると、シグナル伝達経路が関連するサイクリン-CDK活性を阻害し、細胞周期を停止させる。G1/S期およびG2/M期におけるDNA損傷チェックポイントは、損傷が修復されるまで複製または有糸分裂を遅延させ、紡錘体形成チェックポイントは、エルレッジによってまとめられたように、すべての動原体が紡錘体に正確に結合するまで後期をブロックする。停止によって問題が解決できない場合、細胞はアポトーシスによって排除されることがある。アポトーシスは、カー、ワイリー、およびカリーによって形態学的に最初に定義された、秩序あるプログラムされた細胞死であり、細胞は凝縮し、炎症を引き起こすことなく貪食される小体に断片化する。チェックポイントとアポトーシス制御の喪失は、損傷した細胞の増殖を許容し、これはフェルミューレンらがレビューした癌生物学における繰り返されるテーマである。

Clinical relevance

チェックポイントおよびアポトーシス経路は、腫瘍抑制機能と治療応答がどのように記述されるかの根底にあり、それらの機能不全はゲノム不安定性と制御不能な増殖に関連している。本項目は、これらの制御機構の参照記述であり、診断または治療のガイダンスを提供するものではない。

History

チェックポイントの概念は、1989年にハートウェルとワインアートによって酵母遺伝学から明確にされ、細胞周期の順序を固定されたタイミングではなく、強制された依存関係として再構築した。並行して、カー、ワイリー、およびカリーによる1972年のアポトーシスの記述は、増殖に対する正常な対応物として、明確で調節された細胞死の様式を認識した。その後の分子生物学的研究は、エルレッジによってまとめられ、損傷感知を細胞周期停止、そして必要に応じてプログラムされた細胞死に結びつけるシグナル伝達経路を明らかにした。

Key figures

• Leland Hartwell
• Stephen Elledge
• John Kerr
• Andrew Wyllie

Seminal works

• hartwell-weinert-1989
• kerr-1972
• elledge-1996

Frequently asked questions

細胞周期チェックポイントとは何ですか？

チェックポイントは、DNAの完全な複製、DNA損傷の修復、すべての染色体の紡錘体への正確な結合など、重要な条件が満たされるまで細胞周期を一時停止させる監視機構であり、これにより、以前のイベントが正しく完了する前に後のイベントが開始されることを防ぎます。

アポトーシスは細胞周期とどのように関連していますか？

アポトーシスは、チェックポイントによる停止と修復が損傷を解決できなかった場合に誘発されうるプログラムされた細胞死の形態です。欠陥のある細胞が分裂するのを許すのではなく、この経路は細胞を秩序だった方法で分解し、細胞数とゲノムの完全性に対する補完的な制御として機能します。