均衡型再編成と不均衡型再編成

均衡型と不均衡型の区別は、構造的染色体再編成の結果を予測するための中心的な整理原則である。均衡型再編成は、遺伝物質の総量を正常に保ち、セグメントが単に再編成されるだけであるのに対し、不均衡型再編成は、遺伝物質の正味の増加または喪失を伴う。構造的変化のほとんどの表現型効果は、遺伝子量（gene dosage）の変化に起因するため、この区別は、再編成が臨床的に無症状であるか、または表現型を生じる可能性が高いかを大きく決定する。

Definition

均衡型再編成は、遺伝物質の正味の増加または喪失なしに染色体物質を再編成するため、総遺伝子内容は保存される。不均衡型再編成は、染色体物質の正味の過剰または欠損をもたらし、遺伝子量を変化させる。

Scope

このトピックでは、再編成が均衡型または不均衡型となる理由、均衡型保因者がしばしば影響を受けない理由、均衡型という用語の注意点（潜在的な不均衡とブレークポイント遺伝子破壊）、および均衡型親再編成がどのように不均衡型の子孫を生じさせるかを説明する。これは、細胞遺伝学および構造的再編成における概念的なトピックとして区別を扱い、臨床的ガイダンスとしては扱わない。

Core questions

• 遺伝物質の総量は保存されているか、それとも変化しているか？
• 一見均衡型である場合、ブレークポイントは遺伝子破壊や潜在的な不均衡から真に解放されているか？
• 不均衡によって影響を受ける遺伝子量感受性遺伝子はどれか？
• 均衡型保因者はどのようにして不均衡な補体を伝達できるか？

Key concepts

• 遺伝物質の正味の増加または喪失
• 遺伝子量（gene dosage）
• 均衡型保因者（しばしば表現型的に無症状）
• ブレークポイントにおける潜在的な不均衡
• ブレークポイント遺伝子破壊
• 位置効果（position effect）
• 子孫における不均衡な分離

Mechanisms

再編成が均衡型であるか不均衡型であるかは、正味の遺伝子量によって決定される。均衡型逆位および相互転座は、総遺伝子内容を保存するため、保因者は通常表現型を持たない。一方、欠失、重複、および派生的な不均衡型産物は、存在する物質の量を変化させる。遺伝子量が重要である理由は、多くの遺伝子がコピー数に敏感であるためである。Davoliらは、獲得または喪失した領域におけるハプロ不全遺伝子およびトリプロ感受性遺伝子の累積的負担が、不均衡の結果を形成することを示した。均衡型という用語は条件付きである。一見均衡型に見える再編成でも、そのブレークポイントにサブミクロスコピックな（潜在的な）不均衡を伴う場合や、ブレークが発生した場所で遺伝子を破壊する場合、または隣接する遺伝子に位置効果を及ぼす場合がある。均衡型親再編成は、減数分裂時に不均一に分離し、不均衡型配偶子および子孫を生じることもある。

Clinical relevance

均衡型と不均衡型の区別は、出生前診断や発達障害の評価において細胞遺伝学的所見がどのように解釈されるかを枠組み化し、均衡型再編成の保因者に対する再発リスクカウンセリングの基礎となる。マイクロアレイは不均衡を定義する増加と喪失を検出するが、コピー数法であるため、真に均衡型な再編成自体は明らかにしない。この項目は、この区別がどのように推論されるかを記述する参照リソースであり、個々の診断または生殖に関する決定の基礎ではない。

Epidemiology

多くの個人が均衡型再編成を保因しており、健康である。彼らはしばしば生殖歴や家族研究を通じてのみ発見される。一方、不均衡型再編成は、発達障害や先天性異常の評価を受けた個人の間で多く見られる。Wapnerらは、正常な核型を持つ出生前サンプルにおいて、染色体マイクロアレイが追加の臨床的に関連する不均衡を測定可能な割合で検出したことを発見し、一部の不均衡が従来の核型分析では見逃されることを示している。

Evidence & guidelines

Millerら（2010）のコンセンサス声明は、不均衡な変化に対する感度が高いため、原因不明の発達障害または先天性異常の第一選択検査として染色体マイクロアレイを推奨している。Wapnerら（2012）は、マイクロアレイが、一見正常な核型を持つ出生前サンプルにおいて臨床的に重要な不均衡を検出したと報告しており、均衡型と不均衡型の区別が検出方法にどのように対応するかを補強している。

History

均衡型と不均衡型の枠組みは、核型分析によって目に見える物質が保存されているか変化しているかを示すことができた古典的な細胞遺伝学から生まれた。そして、分子生物学的手法によって、一見均衡型に見える再編成の一部が潜在的な不均衡を伴うことや、ブレークポイントで遺伝子を破壊することが明らかになるにつれて洗練された。Wapnerらによる出生前比較を含むアレイベースの研究は、顕微鏡分解能以下の喪失と増加を検出することで、不均衡の実践的な意味を明確にした。

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Ronald J. Wapner
• David H. Ledbetter

Seminal works

• davoli-2013
• wapner-2012
• miller-2010

Frequently asked questions

均衡型再編成が保因者にとって通常無害であるのはなぜですか？

遺伝物質の総量が保存されているため、遺伝子量は一般的に変化せず、ブレークポイントが遺伝子を破壊したり、潜在的な不均衡を隠したりしない限り、均衡型保因者はしばしば表現型を持たないためです。

均衡型に見える再編成でも問題を引き起こすことがありますか？

はい。一見均衡型に見える再編成でも、そのブレークポイントにサブミクロスコピックな不均衡を伴う場合や、ブレークが発生した場所で遺伝子を破壊する場合、または位置効果を通じて近くの遺伝子の調節を変化させる場合があります。