アポトーシスとデスレセプター

アポトーシスは、遺伝的にプログラムされたエネルギー依存性の細胞死の一種であり、炎症を引き起こすことなく細胞をきれいに分解します。外因性経路は、腫瘍壊死因子ファミリーのリガンドが細胞表面のデスレセプターと結合し、細胞内複合体を形成してアポトーシスプログラムを開始する際に誘発されます。

Definition

アポトーシスは、細胞の収縮、クロマチン凝縮、および膜結合小体への断片化を特徴とする、制御された非炎症性の細胞死の様式です。デスレセプターは、リガンド結合時に外因性アポトーシス経路を開始する、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの細胞表面メンバーです。

Scope

この項目では、アポトーシスの概念と形態、デスレセプターファミリーとそのリガンド、死誘導シグナル伝達複合体の形成、および外因性シグナルがより広範なアポトーシス機構にどのように接続するかについて説明します。カスパーゼとミトコンドリアのBCL-2経路に関する関連項目を補完するものです。これはメカニズムに関する参照項目であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• アポトーシスは他の細胞死の形態とどのように区別されますか？
• デスレセプターはどのようにして細胞膜を介して死シグナルを伝達しますか？
• 死誘導シグナル伝達複合体とは何ですか、またどのように形成されますか？
• 外因性経路はミトコンドリア経路とどのように結合していますか？

Key concepts

• プログラム細胞死
• 外因性アポトーシスと内因性アポトーシス
• デスレセプター（Fas/CD95、TNFR1、TRAIL受容体）
• 死誘導シグナル伝達複合体（DISC）
• アダプタータンパク質（FADD、TRADD）
• イニシエーターカスパーゼの動員
• アポトーシス細胞の非炎症性クリアランス

Mechanisms

Fas/CD95やTNFおよびTRAIL受容体などのデスレセプターは、その同族リガンドが結合すると活性化され、受容体のクラスター化と、共通のデスドメイン相互作用を介したアダプタータンパク質の動員を促します（Ashkenazi & Dixit, 1998）。これにより、イニシエーターカスパーゼを動員・活性化する死誘導シグナル伝達複合体が形成され、アポトーシスを実行するプロテアーゼカスケードが開始されます（Hengartner, 2000）。TNF受容体シグナル伝達はより複雑で、受容体複合体の組成に応じて生存と死の出力の間で分岐します（Wajant et al., 2003）。多くの細胞型では、外因性シグナルはミトコンドリア経路を介して増幅され、デスレセプターの活性化を内因性機構に連結させます（Hengartner, 2000）。

Clinical relevance

アポトーシスが少なすぎると癌や自己免疫疾患の一因となり、多すぎると変性疾患や虚血性疾患に関与するため、細胞死のバランスは疾患の病態形成において中心的です（Thompson, 1995）。デスレセプターシステムは、免疫介在性細胞死とアポトーシス指向性治療戦略を理解するための概念的基礎となります。この項目はメカニズムを説明するものであり、個々の治療決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

この内容は、アポトーシスとデスレセプターシグナル伝達に関する基礎的なレビュー（Hengartner, 2000; Ashkenazi & Dixit, 1998; Thompson, 1995）および、細胞死の様式がどのように定義されるかを標準化する細胞死命名委員会（Nomenclature Committee on Cell Death）のコンセンサス細胞死命名法（Kroemer et al., 2009）を反映しています。これはメカニズムに関する参照資料であり、臨床診療ガイドラインではありません。

History

アポトーシスは、壊死とは異なる、独自の特徴的な形態を持つプログラムされた細胞死の様式として認識されました。腫瘍壊死因子ファミリーの表面受容体がこのプログラムを直接誘発できるという発見により、外因性経路が定義され、その後の研究でアダプターとカスパーゼの動員イベントがマッピングされ、細胞死の用語が標準化されました（Ashkenazi & Dixit, 1998; Kroemer et al., 2009）。

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Avi Ashkenazi
• Vishva M. Dixit
• Craig B. Thompson
• Guido Kroemer

Seminal works

• hengartner-2000
• ashkenazi-dixit-1998
• thompson-1995

Frequently asked questions

アポトーシスは壊死とどう異なりますか？

アポトーシスは、細胞を膜結合小体に包み込み、炎症を起こすことなくきれいに除去する、秩序だったエネルギー依存性のプログラムです。一方、壊死は通常、内容物を放出し炎症反応を引き起こす、制御されていない細胞溶解です。

外因性アポトーシス経路とは何ですか？

これは、細胞表面のデスレセプターへのリガンド結合が、死誘導シグナル伝達複合体でアダプターとイニシエーターカスパーゼを動員し、細胞外から死プログラムを開始する経路です。