カスパーゼとアポトーシスシグナル伝達

カスパーゼは、アスパラギン酸残基の後に基質を切断するシステインプロテアーゼであり、アポトーシスの中心的な実行因子として機能します。これらは不活性な前駆体として産生され、開始カスパーゼが実行カスパーゼを活性化し、その後細胞を分解するという調節されたカスケードを介して活性化されます。

Definition

カスパーゼは細胞内システイン-アスパラギン酸プロテアーゼであり、タンパク質分解によるプロセシングまたは活性化プラットフォームへのリクルートによって活性化されると、アポトーシス中の細胞の制御された分解を実行するために、特定の細胞基質を切断します。

Scope

この項目では、カスパーゼファミリー、開始カスパーゼと実行カスパーゼの区別、それらを活性化するメカニズム、アポトソームおよびその他の活性化プラットフォーム、そしてアポトーシス表現型を生み出す基質切断イベントについて説明します。これは、デスレセプターとBCL-2ファミリーに関する項目を補完するものです。これはメカニズムに関する参照項目であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• カスパーゼはどのようにして必要になるまで不活性に保たれ、その後活性化されるのでしょうか？
• 開始カスパーゼと実行カスパーゼは何が違うのでしょうか？
• 外因性経路と内因性経路はどのようにカスパーゼ活性化に収束するのでしょうか？
• どの基質切断がアポトーシスの形態を生み出すのでしょうか？

Key concepts

• システイン-アスパラギン酸プロテアーゼ
• プロカスパーゼ（チモーゲン）
• 開始カスパーゼ（例：カスパーゼ-8、カスパーゼ-9）
• 実行カスパーゼ（例：カスパーゼ-3、カスパーゼ-7）
• アポトソーム（Apaf-1/シトクロムc/カスパーゼ-9）
• 誘導近接活性化
• 基質切断とアポトーシス表現型

Mechanisms

カスパーゼは不活性なチモーゲンとして存在します。開始カスパーゼは、外因性経路のデス誘導シグナル伝達複合体や、ミトコンドリアから放出されたシトクロムcがApaf-1複合体を核形成してカスパーゼ-9を活性化する内因性経路のアポトソームなど、それらを近接させるプラットフォームへのリクルートによって活性化されます（Li et al., 1997; Hengartner, 2000）。活性化された開始カスパーゼは、カスパーゼ-3などの実行カスパーゼを切断・活性化し、これらが広範な基質を切断して細胞を分解することで、アポトーシスの特徴的な生化学的および形態学的特徴を説明します（Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999）。この階層的なカスケードにより、外因性経路と内因性経路の両方が共通の実行機構に収束することができます。

Clinical relevance

カスパーゼはアポトーシスのエフェクターであるため、その調節不全は、癌などの不十分な細胞死の疾患や、神経変性などの過剰な細胞死の疾患に寄与し、アポトーシスを調節するための長年研究されてきた概念的標的となっています（Thornberry & Lazebnik, 1998）。この項目はメカニズムを説明するものであり、個別の治療決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

この内容は、カスパーゼの構造、活性化、および機能（Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997）を定義する基礎的なレビューと一次研究を反映しています。これはメカニズムに関する参照資料であり、臨床診療ガイドラインではありません。

History

線虫の死遺伝子CED-3に関連する保存されたプロテアーゼがアポトーシスを実行するという認識により、カスパーゼが中心的な死のエフェクターとして確立されました。その後の研究により、開始カスパーゼと実行カスパーゼの階層が定義され、アポトーシス表現型を生み出す基質切断が特定され、ミトコンドリアのシトクロムc放出とカスパーゼ-9を結びつける活性化プラットフォームとしてアポトソームが明らかにされました（Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997）。

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

開始カスパーゼと実行カスパーゼの違いは何ですか？

開始カスパーゼはシグナル伝達プラットフォームで最初に活性化され、その後実行カスパーゼを切断します。実行カスパーゼは、細胞を分解する基質切断の大部分を実行します。

アポトソームとは何ですか？

アポトソームは内因性経路の活性化プラットフォームであり、ミトコンドリアから放出されたシトクロムcがApaf-1と結合して開始カスパーゼ-9をリクルートし活性化する際に形成されます。