抗真菌薬耐性および抗ウイルス薬耐性
抗真菌薬耐性および抗ウイルス薬耐性とは、真菌やウイルスがそれらの治療に用いられる薬剤に対する感受性を失うことである。これは抗菌薬耐性の非細菌性側面であり、抗真菌薬や抗ウイルス薬が医療において、また一部の化合物では農業において広く使用されるにつれて、真菌およびウイルス集団は薬剤の活性を鈍らせたり、完全に無効にしたりするメカニズムを進化させている。これにより、侵襲性真菌症や慢性ウイルス感染症に対するすでに限られた治療選択肢がさらに狭まっている。
Definition
抗真菌薬耐性および抗ウイルス薬耐性とは、真菌またはウイルスが抗真菌薬または抗ウイルス薬に対する感受性を遺伝的または表現型的に低下させることであり、その結果、宿主内で達成可能な薬剤濃度では病原体を確実に抑制できなくなる状態を指す。
Scope
この分野は、細菌耐性と概念的な枠組みを共有するものの、生物学的に異なる2つの微生物世界における耐性について読者に説明する。真菌側ではアゾール耐性カンジダと抗真菌薬耐性の分子メカニズムを、ウイルス側ではインフルエンザとHIVにおける抗ウイルス薬耐性を扱う。本稿では、この主題を抗菌薬耐性および微生物学における参照分野として扱い、治療法の選択や投与に関するガイドとしては扱わない。
Sub-topics
Core questions
- 抗真菌薬耐性および抗ウイルス薬耐性は、細菌の抗菌薬耐性とどのように似ており、また異なるのか？
- どのような選択圧（臨床的、そして真菌の場合は農業的）が耐性の出現を促進するのか？
- 限られた薬剤クラスと共通の分子標的が、真菌およびウイルス感染症にとって耐性を特に重大なものにするのはなぜか？
Key concepts
- 薬剤標的の変異
- 薬剤排出
- 標的の過剰発現
- 抗菌薬使用による選択圧
- 薬剤クラス内での交差耐性
- 最小発育阻止濃度と臨床ブレイクポイント
- ウイルスの遺伝子型耐性検査
- 限られた抗真菌薬および抗ウイルス薬の武器
Mechanisms
耐性は微生物界全体で同じ広範な戦略によって生じるが、生物学的には各界に特有のメカニズムを介する。真菌では、薬剤標的の変異または過剰発現（アゾールの場合、エルゴステロール生合成酵素Erg11/Cyp51）と、膜輸送体を介した薬剤排出の増加が主要な経路である。エキノキャンディン耐性は、グルカン合成酵素標的をコードするFKS遺伝子の変異に起因する（Fisher 2018; Perlin 2017）。ウイルスでは、エラーを起こしやすい複製によって多様な準種が生成され、薬剤圧が標的酵素またはタンパク質（例えば、インフルエンザにおけるノイラミニダーゼまたはポリメラーゼの変化、HIVにおける逆転写酵素、プロテアーゼ、またはインテグラーゼの変化）に耐性変異を持つ変異体を選択する（De Clercq 2016）。抗真菌薬および抗ウイルス薬は少数の保存された標的に作用するため、あるクラスの1つの薬剤に対する耐性は、しばしば他の薬剤に対する交差耐性を付与する。
Clinical relevance
真菌およびウイルスにおける耐性は重要である。なぜなら、治療選択肢がそもそも限られているためである。抗真菌薬のクラスはごくわずかしか存在せず、いくつかの慢性ウイルス感染症は生涯にわたる抑制療法に依存している。耐性が出現すると、臨床医はより毒性が高く、効果が低い、あるいは代替薬がない状況に陥る可能性がある。この分野では、そのような耐性がどのように発生し、検出されるかを記述し、集団レベルおよびメカニズムレベルで問題を特徴づけるものであり、個々の患者に対する診断や治療の推奨の出典ではない。
Epidemiology
カンジダ血症などの侵襲性真菌感染症は高い死亡率を伴い、アゾール耐性種および本来の耐性種の増加がその疫学を再形成している（Kullberg 2015; Perlin 2017）。抗真菌薬耐性は、農業における環境中のアゾール曝露が耐性アスペルギルスに関与していることから、ますますワンヘルス問題として認識されている（Fisher 2018）。ウイルス側では、伝播性および獲得性の薬剤耐性が、HIVに対する世界的な対応とインフルエンザ抗ウイルス薬の監視を形成している（De Clercq 2016）。
History
抗ウイルス化学療法および抗真菌化学療法は抗菌化学療法よりも遅れて成熟し、各新クラスが広く使用されるようになってすぐに耐性が記録された。1990年代からのトリアゾール系抗真菌薬の拡大、2000年代のエキノキャンディンの導入、そして過去半世紀にわたる抗ウイルス薬の連続的な波は、それぞれ独自の耐性表現型をもたらし、抗真菌薬耐性および抗ウイルス薬耐性をより広範な抗菌薬耐性アジェンダの認識された構成要素として統合するきっかけとなった（De Clercq 2016; Fisher 2018）。
Debates
- 農業用アゾール使用は臨床抗真菌薬耐性をどの程度促進するのか？
- 農業用アゾール系殺菌剤への環境曝露は、その後ヒトに感染するアゾール耐性真菌の出現に関与しているが、臨床での薬剤使用と比較してその寄与を定量化することは、ワンヘルスの視点から組み立てられた活発な課題として残っている。
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- 抗真菌薬耐性および抗ウイルス薬耐性は、抗生物質耐性とどう違うのか？
- 概念は同じである。すなわち、選択圧下での薬剤感受性の喪失であるが、生物学が異なる。真菌はエルゴステロール合成やグルカン合成酵素などの独自の薬剤標的を持つ真核生物であり、ウイルスは宿主細胞に依存し、準種として急速に進化するため、耐性メカニズムや診断ツールは細菌に使用されるものとは異なる。
- 非細菌性耐性が特に深刻だと考えられるのはなぜか？
- 抗真菌薬および抗ウイルス薬のクラス数が少なく、いくつかの病態では長期または生涯にわたる治療が必要であるため、たとえ一つの選択肢を失うだけでも、侵襲性真菌症や慢性ウイルス感染症を管理するために利用できる選択肢が大幅に狭まる可能性がある。