抗真菌薬と薬剤耐性
抗真菌薬は真菌によって引き起こされる感染症を治療するために使用される薬剤であり、抗真菌薬耐性は、真菌がこれらの薬剤を無効にするメカニズムを獲得または発現したときに生じる、薬剤活性の対応する喪失を指します。真菌がヒト宿主と共有する真核生物学的特性のため、選択的に毒性を示す薬剤標的が比較的少ないことから、これらは医療真菌学においてコンパクトながらも非常に重要な分野を形成しています。
Definition
抗真菌薬は、真菌特有の構造や経路、主に真菌膜のエルゴステロールまたは真菌細胞壁のβ-グルカンを標的とすることにより、真菌を選択的に阻害または殺傷する化合物です。抗真菌薬耐性とは、真菌が感受性であった、または感受性であると予想される薬剤に対する感受性が低下した状態を指します。
Scope
この分野では、抗真菌薬の主要なクラス（アゾール系、ポリエン系、エキノキャンディン系、代謝拮抗薬）と、それらが利用する分子標的、真菌が耐性を獲得するメカニズム、および薬剤の挙動を決定する薬物動態学的および毒性学的考慮事項について読者に解説します。これは、薬剤と耐性がどのように理解され研究されているかについての参照概要であり、処方に関する臨床的ガイダンスではありません。
Sub-topics
Core questions
- 真菌特有のどのような標的が、薬剤がヒト宿主を害することなく真菌に害を与えることを可能にするのか？
- 真菌はどのような分子メカニズムによって各抗真菌薬クラスに耐性を示すのか？
- 抗真菌薬の武器庫が抗菌薬のそれよりもはるかに小さいのはなぜか？
- 薬物動態と毒性は、抗真菌薬の使用をどのように制約するのか？
Key concepts
- アゾール系薬剤とポリエン系薬剤の共通標的としてのエルゴステロール
- エキノキャンディン系薬剤の標的としてのβ-(1,3)-グルカンシンターゼ
- 真核生物病原体における選択的毒性
- 静菌作用と殺菌作用
- 標的の変異、標的の過剰発現、および排出ポンプによる耐性経路
- 最小発育阻止濃度（MIC）とブレイクポイント
- 出現する多剤耐性種
Mechanisms
臨床的に重要な抗真菌薬のほとんどは、真菌特有の2つの特徴のいずれかを利用しています。アゾール系薬剤とポリエン系薬剤はともに、真菌膜の主要なステロールであるエルゴステロールに作用します。アゾール系薬剤はエルゴステロールの生合成（ERG11/CYP51によってコードされる酵素ラノステロール14-α-デメチラーゼ）を阻害する一方、アムホテリシンBなどのポリエン系薬剤はエルゴステロールに直接結合して膜を破壊します。一方、エキノキャンディン系薬剤はβ-(1,3)-グルカンシンターゼを阻害し、細胞壁の構築を妨げます。代謝拮抗薬であるフルシトシンは、真菌の核酸合成を妨害します。耐性は、薬剤標的の変異または過剰発現、アゾール系薬剤を排出する排出ポンプのアップレギュレーション、および適応ストレス応答を介して生じます。これらの経路は、GhannoumとRice（1999）およびCowenら（2014）によって薬剤クラス全体でレビューされています。
Clinical relevance
抗真菌薬のクラスと耐性に関する理解は、侵襲性真菌感染症の診断、モニタリング、研究、および感受性試験の解釈の基礎となります。抗真菌薬のレパートリーの狭さと耐性菌の拡散は、この分野を公衆衛生にとってますます重要にしています。ここに示す内容は、薬剤とその失敗がどのように理解されているかを説明するものであり、個別の処方や投与量決定の根拠となるものではありません。
Epidemiology
抗真菌薬耐性は世界的に懸念が高まっています。アゾール耐性のアスペルギルス・フミガータスや、カンジダ・アウリスなどの多剤耐性種が複数の地域に広がり、耐性は現在、侵襲性カンジダ症やアスペルギルス症の管理を複雑にしています（Perlin et al., 2017）。薬剤クラスの数が限られているため、いずれかのクラスにおける耐性の影響は増大します。
History
抗真菌療法は20世紀半ばにアムホテリシンBとフルシトシンで始まり、1980年代から1990年代にかけてトリアゾール系薬剤の導入により大幅に拡大し、世紀の変わり目頃にエキノキャンディン系薬剤が加わりました。使用が広がるにつれて耐性も追随し、GhannoumとRice（1999）によるクラスを超えたメカニズムの統合は、抗真菌薬理学が一貫した分野として成熟したことを示しました。
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- 抗生物質と比較して、抗真菌薬の薬剤クラスが非常に少ないのはなぜですか？
- 真菌は真核生物であり、その細胞生物学の多くをヒト細胞と共有しているため、宿主を傷つけることなく真菌を攻撃できる構造や経路は比較的少ないです。これにより、選択的に毒性を示す標的は、主に真菌膜ステロールのエルゴステロールと細胞壁ポリマーのβ-グルカンというごく少数に絞られます。
- 抗真菌薬と抗真菌薬耐性の違いは何ですか？
- 抗真菌薬は真菌を阻害または殺傷する薬剤であり、抗真菌薬耐性とは、真菌が薬剤の効果を鈍らせるメカニズムを獲得または発現したときに生じる、そのような薬剤に対する真菌の感受性の低下を指します。