インフルエンザとHIVにおける抗ウイルス薬耐性

インフルエンザとHIVにおける抗ウイルス薬耐性とは、これらのウイルスが標的とする薬剤に対する感受性を失うことです。両ウイルスは急速に、かつ低忠実度で複製するため、多様な集団が生じ、薬剤圧により耐性変異体が選択されます。インフルエンザではノイラミニダーゼまたはポリメラーゼの標的における変異が、HIVでは逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼにわたる変異が関与します。これらは抗ウイルス薬耐性の典型的な教育例として挙げられます。

Definition

インフルエンザとHIVにおける抗ウイルス薬耐性とは、薬剤圧下で薬剤の標的タンパク質に耐性変異が選択されることにより生じる、抗ウイルス薬または抗レトロウイルス薬に対するウイルスの感受性の遺伝子的にコードされた低下を指します。

Scope

このトピックでは、インフルエンザとHIVを例に、抗ウイルス薬耐性がどのように発生し、検出され、集団レベルで概念的に管理されるかを説明します。主要な薬剤クラスの標的、耐性を付与する変異、および伝播性耐性と獲得性耐性の区別について扱います。これは微生物学および抗菌薬耐性の参考文献であり、抗ウイルス療法を選択するためのガイドではありません。

Core questions

• なぜエラーを起こしやすい複製と大きな個体群サイズが、インフルエンザとHIVを耐性になりやすくするのでしょうか？
• 各ウイルスにおける耐性の根底にある薬剤標的と変異は何ですか？
• 伝播性（一次）薬剤耐性と獲得性（二次）薬剤耐性の違いは何ですか？

Key concepts

• ウイルス準種と選択圧下の変異
• ノイラミニダーゼ阻害薬耐性（例：H275Y）
• アダマンタン耐性（M2イオンチャネル）
• 逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼ阻害薬耐性
• 伝播性対獲得性薬剤耐性
• 遺伝子型耐性検査
• 併用療法と耐性に対する遺伝的障壁
• 治療アドヒアランスと耐性選択

Mechanisms

インフルエンザとHIVはともに低忠実度で複製し、膨大な数の子孫ウイルスを産生するため、既存および新規に発生する変異体が豊富に存在します。その後、抗ウイルス薬は耐性変異を持つものを選択します。インフルエンザでは、ノイラミニダーゼ阻害薬耐性は、N1サブタイプにおけるH275Yのようなノイラミニダーゼ置換から生じますが、古いアダマンタン系薬剤は広範なM2イオンチャネル耐性によって使用が制限されています（Moscona 2005; De Clercq 2016）。HIVでは、耐性変異はそれぞれの薬剤クラスの標的である逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼに蓄積します。多剤併用抗レトロウイルス療法は、複数の同時変異を必要とすることで耐性に対する遺伝的障壁を高めるため、多剤併用レジメンと良好なアドヒアランスが持続的なウイルス抑制の中心となります（Arts 2012; De Clercq 2016）。

Clinical relevance

耐性は、インフルエンザ抗ウイルス薬の備蓄方法や、抗レトロウイルス薬レジメンが集団レベルでどのように設計・監視されるか（サーベイランスにおける耐性検査の役割を含む）を形成します（De Clercq 2016; Arts 2012）。この項目は、参照および教育のための原則とメカニズムを説明するものであり、現在の臨床ガイドラインと耐性検査に依存するレジメン選択、投与量、または個別化された治療推奨を提供するものではありません。

Epidemiology

インフルエンザ抗ウイルス薬耐性は波状に現れており、2009年以前の季節性H1N1における広範なオセルタミビル耐性のシーズンを含め、ノイラミニダーゼ阻害薬感受性の継続的な世界的サーベイランスを促しています（Moscona 2005; De Clercq 2016）。HIVでは、伝播性および獲得性の両方の薬剤耐性が世界中で監視されており、これらは第一選択抗レトロウイルス療法の持続性および集団レベルでのレジメン選択に影響を与えるためです（Arts 2012）。

History

耐性は、アダマンタン系薬剤、次いでインフルエンザにおけるノイラミニダーゼ阻害薬、そしてHIVにおける逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、インテグラーゼ阻害薬といった、使用が開始された各抗ウイルス薬クラスで認識されてきました。1990年代における単剤療法から多剤併用抗レトロウイルス療法への移行は、HIV薬剤耐性に対する遺伝的障壁を高める必要性によって大きく推進されました（Arts 2012; De Clercq 2016）。

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

なぜインフルエンザとHIVは特に抗ウイルス薬耐性になりやすいのですか？

両ウイルスは急速に複製し、ゲノムを多くのエラーを伴ってコピーするため、遺伝的に多様な大規模な集団を生成します。抗ウイルス薬が存在すると、たまたま耐性変異を持つ変異体が選択され、優勢になることがあります。

なぜHIVは薬剤の組み合わせで治療されるのですか？

多剤併用抗レトロウイルス療法は、複数のウイルス蛋白質を同時に標的とするため、ウイルスが薬剤から逃れるには複数の同時変異が必要となります。このより高い遺伝的障壁は、良好なアドヒアランスと相まって、持続的なウイルス抑制を可能にします。具体的なレジメンの選択は臨床ガイドラインの問題であり、この参考文献の項目ではありません。