真核生物病原体における薬剤耐性機構

真菌や寄生虫といった真核生物病原体は、他の微生物と同様に、薬剤標的の改変、薬剤の除去または解毒、あるいは標的経路の増幅といった広範な経路を通じて、薬剤に対する耐性を進化させます。使用可能な薬剤クラスが少ないため、真菌や寄生虫における耐性は治療において特に深刻な制約となり、地球規模の健康および食料安全保障上の懸念として認識されつつあります。

Definition

真核生物病原体における耐性とは、標的部位の変異や過剰発現、薬剤排出の増加、取り込みや活性化の減少、標的経路のバイパスや増幅などの変化に起因する、真菌または寄生虫の薬剤に対する感受性の遺伝的減少を指します。

Scope

本稿では、真菌および寄生虫が抗真菌薬および抗寄生虫薬に対して耐性を持つようになる一般的なメカニズムについて、抗真菌アゾール耐性およびエキノキャンディン耐性、ならびに抗マラリア薬耐性を主要な例として概観します。耐性を生物学的および薬理学的な現象として扱います。個々の症例に対する治療、感受性試験の解釈、または投与量のガイダンスは提供しません。

Core questions

• 真菌や寄生虫において耐性を生み出す分子経路は何ですか？
• 標的変異と薬剤排出は抗真菌薬耐性にどのように寄与しますか？
• 抗真菌薬耐性および抗マラリア薬耐性の出現が世界的な懸念事項であるのはなぜですか？

Key concepts

• 標的部位変異（例：アゾール耐性におけるERG11/CYP51、エキノキャンディン耐性におけるFKS）
• 標的の過剰発現と経路の増幅
• 薬剤排出ポンプ
• 取り込みの減少または細胞内活性化の障害
• 耐性の前駆体としてのストレス応答と耐性（tolerance）
• 耐性の環境選択
• 薬剤クラスが少ないことによる制約としての耐性

Mechanisms

真菌では、アゾール耐性は一般的に、薬剤結合を低下させる標的遺伝子ERG11/CYP51の変異、その標的の過剰発現、および細胞内薬剤濃度を低下させる排出ポンプのアップレギュレーションから生じます。エキノキャンディン耐性は通常、グルカン合成酵素標的をコードするFKS遺伝子の変異から生じます。ストレス応答経路は、耐性発達の足がかりとなる薬剤耐性（tolerance）を付与することがあります。寄生虫では、抗マラリア薬耐性は、薬剤蓄積または寄生虫の応答を変化させる変化を通じて繰り返し出現しており、アルテミシニン感受性の低下は寄生虫クリアランスの遅延として現れます。真核生物病原体全体を通じて、繰り返し見られる経路は、標的の改変または増幅、有効薬剤曝露の減少（排出、取り込み、活性化）、および経路のバイパスであり、臨床環境および一部の真菌では環境設定における薬剤圧によって選択が促進されます。

Clinical relevance

耐性は、侵襲性真菌感染症やマラリアに対するすでに限られた治療選択肢をさらに狭めるため、その検出と既存薬剤の管理は有効性を維持するために重要です。本稿は、教育的参考資料として耐性の生物学を説明するものであり、個々の患者における耐性感染症の管理に関するガイダンスを提供するものではありません。

Epidemiology

抗真菌薬耐性は、複数の病原体および環境で報告されており、ヒトの健康と食料安全保障に対する新たな脅威と見なされています。一方、抗マラリア薬耐性、特に東南アジアで最初に記録されたアルテミシニン感受性の低下は、マラリア制御に対する繰り返しの障害となっています。

History

耐性は、抗寄生虫薬および抗真菌薬療法の歴史を通じて、古い薬剤を引退させた抗マラリア薬耐性の連続的な波から、アゾール耐性真菌の拡散に至るまで、常に影を落としてきました。2000年代後半におけるアルテミシニン感受性低下の記録と、環境要因による抗真菌薬耐性の認識の高まりは、利用可能な薬剤クラスの数が少ないことが侵食される可能性への懸念を強めています。

Debates

アゾール耐性真菌の増加を促進する要因は何ですか？

耐性は、臨床での薬剤使用と、一部の真菌では環境中の農業用アゾール系殺菌剤への曝露の両方によって選択されるため、それぞれの寄与度と、管理が医療と農業にどのようにまたがるべきかについて議論が提起されています。

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

真菌はどのようにしてアゾール系抗真菌薬に耐性を持つようになりますか？

一般的な経路には、薬剤結合を弱める標的遺伝子ERG11/CYP51の変異、標的の過剰発現、および薬剤の細胞内濃度を低下させる排出ポンプの活性増加が含まれます。

真菌や寄生虫にとって耐性が特に懸念されるのはなぜですか？

抗真菌薬および抗寄生虫薬の薬剤クラスはごくわずかであるため、たとえ1つのクラスに対する耐性であっても、選択肢を大幅に狭め、マラリアや侵襲性真菌感染症のような疾患では、効果的な代替手段がほとんど残されない可能性があります。