抗真菌薬耐性メカニズム

抗真菌薬耐性メカニズムとは、真菌が抗真菌薬の作用を回避するために用いる分子レベルおよび細胞レベルの戦略を指します。主要な抗真菌薬クラスは、エルゴステロールとその生合成、真菌細胞壁のグルカンシンターゼ、核酸合成といった少数の保存された標的に作用するため、耐性は通常、これらの標的の改変、標的産生の増加、または薬剤の細胞外排出によって生じます。

Definition

抗真菌薬耐性メカニズムとは、標的酵素の変異、標的の過剰発現、薬剤排出、バイオフィルム関連耐性など、真菌の抗真菌薬に対する感受性を低下させる遺伝的または適応的な変化を指します。

Scope

このトピックでは、抗真菌薬耐性の主要な生化学的および遺伝的経路を薬剤クラス別に整理し、限られた抗真菌薬の選択肢との関連について説明します。これはメカニズムに焦点を当てた微生物学の参考文献です。真菌学分野における抗真菌薬耐性メカニズムに関する別のノードは隣接ノードとして相互リンクされており、この項目は抗菌薬耐性領域内で同じメカニズムを扱います。

Core questions

• 主要な各抗真菌薬クラスは、どのようにして耐性の対象となるのでしょうか？
• なぜ標的の改変、標的の過剰発現、および排出が、薬剤クラスを超えて繰り返しテーマとなるのでしょうか？
• 真菌における耐性、トレランス、およびパーシスタンスの違いは何でしょうか？

Key concepts

• ERG11/Cyp51標的変異と過剰発現（アゾール系）
• 薬剤排出ポンプ（ABCおよびMFSトランスポーター）
• FKS遺伝子変異（エキノキャンディン系）
• エルゴステロール含有量の減少（ポリエン系）
• フルシトシン活性化または取り込みの喪失
• バイオフィルム関連耐性
• 交差耐性および多剤耐性
• 耐性の環境選択

Mechanisms

アゾール系薬剤の場合、耐性は主にERG11（標的であるラノステロール14-アルファ-デメチラーゼ、Cyp51をコードする）の点変異と過剰発現、および細胞内薬剤レベルを低下させるABCおよびMFS排出トランスポーターのアップレギュレーションによって生じます（Perlin 2017）。エキノキャンディン系薬剤の場合、耐性はベータ-1,3-グルカンシンターゼ標的をコードするFKS1/FKS2遺伝子の変異によって引き起こされます。ポリエン系薬剤に対する耐性は比較的まれであり、膜中のエルゴステロール（ポリエン結合ステロール）の減少または変化と関連しています。フルシトシンに対する耐性は、薬剤を取り込むまたは活性化する酵素の喪失に続発します。バイオフィルムは、これらの遺伝的変化とは独立した表現型耐性の層を追加します。Aspergillus fumigatusでは、環境中のアゾール曝露に関連する特徴的なCyp51A変異が、臨床外での選択が臨床耐性をどのように形成しうるかを示しています（Verweij 2016; Fisher 2018）。

Clinical relevance

耐性メカニズムを理解することは、感受性試験、サーベイランス、および治療ガイドラインの解釈の基礎となります。なぜなら、存在するメカニズムによってどの薬剤クラスが依然として有効であるかが決定されるためです（Patterson 2016; Perlin 2017）。この項目は、参照のためにこれらのメカニズムを説明するものであり、投与量や個別化された治療アドバイスを提供するものではありません。

Epidemiology

これらのメカニズムの臨床的影響は、アゾール耐性Aspergillus fumigatusや、カンジダ属におけるエキノキャンディンおよびアゾール耐性において最も顕著であり、環境中のアゾール曝露が耐性真菌感染症の要因として認識されています（Fisher 2018; Verweij 2016）。抗真菌薬クラスのパイプラインが狭いため、個々の耐性メカニズムが不釣り合いに大きな影響を及ぼします（Roemer 2014）。

History

トリアゾール系薬剤、そして後にエキノキャンディン系薬剤が臨床使用されるにつれて、各クラスに対する耐性の分子基盤が徐々に解明されました。アゾール系薬剤では標的変異と排出、エキノキャンディン系薬剤ではFKS変異が特定され、Aspergillus fumigatusにおける環境選択されたアゾール耐性の発見は、抗真菌薬耐性をワンヘルス問題として再構築しました（Verweij 2016; Fisher 2018）。

Debates

環境中のアゾール使用は、臨床的に重要な耐性メカニズムを選択するのか？

Aspergillus fumigatusにおけるCyp51Aを介したアゾール耐性は、農業用アゾール系殺菌剤と関連付けられており、治療中の宿主内選択と比較して、環境選択が臨床耐性にどの程度寄与しているかについて議論が提起されています。

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

真菌におけるアゾール耐性の最も一般的なメカニズムは何ですか？

アゾール系薬剤に対する耐性は、標的酵素ERG11/Cyp51の変異と過剰発現、および薬剤排出の増加によって最も一般的に生じ、これらが複合的にエルゴステロール合成を阻害する薬剤の効果を低下させます。

このノードは、類似した名前の真菌学ノードとどのように異なりますか？

抗真菌薬耐性メカニズムに関する別のノードは真菌学のサブフィールドにありますが、このノードは同じメカニズムを扱いつつ、抗菌薬耐性領域に配置されており、重複を避けるために隣接ノードとして相互リンクされています。