抗真菌薬耐性メカニズム

抗真菌薬耐性メカニズムとは、真菌が、本来であれば増殖を抑制するか死滅させるはずの薬剤に曝露されても生き残るための分子戦略を指します。抗真菌薬のレパートリーは限られているため、耐性によっていずれかのクラスが使用不能になることは、非常に大きな影響を及ぼします。標的の変異、標的の過剰発現、薬剤排出、および適応的ストレス応答といった一連のメカニズムが、薬剤クラスを超えて繰り返し見られます。

Definition

抗真菌薬耐性とは、真菌が、感受性であった、または感受性であると予想される抗真菌薬に対する感受性が低下することであり、そのメカニズムとは、この感受性低下を引き起こす分子レベルおよび生理学的変化（標的の修飾、標的の過剰発現、薬剤排出、経路バイパス、および適応的ストレス応答）を指します。

Scope

本項目では、抗真菌薬耐性の主要なカテゴリーである、薬剤標的の変異、標的の過剰発現、能動的排出、バイパス経路およびストレス応答経路、ならびにバイオフィルム関連耐性について、固有耐性と獲得耐性の区別とともに解説します。これは耐性がどのように機能するかを記述した参照情報であり、臨床的な指針ではありません。

Core questions

• 固有耐性と獲得耐性の違いは何ですか？
• 単一の標的変異は、薬剤クラス全体にわたる薬剤結合をどのように低下させるのですか？
• 排出ポンプはなぜアゾール系薬剤にとって特に重要なのでしょうか？
• ストレス応答とバイオフィルムは、古典的な耐性とは異なる耐性をどのように生み出すのですか？

Key concepts

• 固有耐性と獲得耐性
• 標的の変異（ERG11/CYP51およびFKS変異）
• 標的の過剰発現
• 排出ポンプのアップレギュレーション（ABCおよびMFSトランスポーター）
• バイパス経路と代償経路
• Hsp90およびカルモジュリンストレス応答シグナル伝達
• バイオフィルム関連耐性
• 多剤耐性

Mechanisms

耐性は、Cowenら（2014年）およびGhannoumとRice（1999年）によって薬剤クラスを超えて分類された、繰り返し見られるメカニズムのレパートリーを通じて生じます。標的の変異（アゾール系薬剤に対するERG11/CYP51遺伝子、またはエキノキャンディン系薬剤に対するFKS遺伝子の点変異）は、薬剤結合を低下させます。標的の過剰発現は、薬剤が阻害しなければならない酵素の量を増加させます。排出トランスポーター（ATP結合カセットおよび主要促進因子スーパーファミリーポンプ）のアップレギュレーションは、アゾール系薬剤が作用する前に排出するため、アゾール耐性の主要な原因の一つです。これらに加えて、真菌はステロール生合成経路を再構築して阻害されたステップを迂回することができ、シャペロンHsp90とホスファターゼであるカルモジュリンを中心とするストレス応答回路は、薬剤ストレスから細胞を保護し、耐性表現型を安定化させます。バイオフィルムは、主に非遺伝的な追加の耐性を付与します。耐性は、種に固有のものである場合もあれば、薬剤圧下で獲得される場合もあります。

Clinical relevance

耐性表現型の背後にあるメカニズムを知ることは、感受性試験の実施方法と解釈方法、および特定の種が治療困難である理由を理解する上で役立ちます。多剤耐性菌の出現は、これらのメカニズムを公衆衛生上の優先事項としています（Perlin et al., 2017）。本項目は、耐性がどのように発生し、研究されているかを記述するものであり、個々の患者の治療法を選択するための根拠ではありません。

Epidemiology

耐性は、種や薬剤クラスによって不均一に分布しています。アスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）およびカンジダ（Candida）種におけるアゾール耐性は世界中で報告が増加しており、多剤耐性を示すことが多く、医療関連感染を引き起こす可能性のあるカンジダ・アウリス（Candida auris）の出現は、真菌における多剤耐性への懸念を強めています（Jeffery-Smith et al., 2018）。

History

1980年代以降、抗真菌薬の使用が拡大するにつれて、各クラスに続いて耐性が出現し、この分野は治療失敗の記述からその分子基盤の解明へと移行しました。GhannoumとRice（1999年）によるクラス横断的な統合と、その後のCowenら（2014年）によるメカニズムに関するレビューは、この変化を示しており、2010年代頃の多剤耐性カンジダ・アウリスの出現は、抗真菌薬耐性を新たな地球規模の脅威として再定義しました。

Debates

真菌における耐性とトレランス（tolerance）はどのように区別されるべきか？

古典的な耐性は、最小発育阻止濃度（MIC）の安定した上昇を反映するのに対し、トレランスは、真のMIC変化なしに、その濃度を超えても一部の集団が生存することを可能にします。この二つを区別し、その臨床的意義を判断することは、活発な方法論的課題です。

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

固有の抗真菌薬耐性と獲得された抗真菌薬耐性の違いは何ですか？

固有耐性とは、種が本来持っている特性であり、以前の曝露に関わらず、最初から薬剤に感受性がない状態を指します。獲得耐性とは、以前は感受性であった生物が、薬剤圧下で選択された遺伝的変化を通じて耐性を獲得することです。

排出ポンプはアゾール耐性においてなぜそれほど重要なのでしょうか？

排出ポンプは、薬剤が標的酵素に到達する前に、真菌細胞から薬剤を能動的に輸送します。これらのABCおよび主要促進因子スーパーファミリートランスポーターをアップレギュレートすることは、細胞内薬剤濃度を低下させ、真菌がアゾール系薬剤に耐性を持つようになる最も一般的な方法の一つです。