集団における薬理遺伝学的対立遺伝子の多様性

薬物の吸収、代謝、輸送、および反応に影響を与える遺伝子の変異型である薬理遺伝学的対立遺伝子は、ヒト集団間で著しく異なる頻度で出現します。ある集団で一般的なスターアレルが、別の集団では稀であるか、あるいは存在しない場合があり、したがって、特定の薬理遺伝学的変異の臨床的関連性は、それが考慮される集団に依存します。

Definition

薬物の薬物動態および薬力学に影響を与える遺伝子における対立遺伝子変異の、ヒト集団間での異なる分布であり、通常、スター（*）アレル命名法と集団対立遺伝子頻度を用いて記述されます。

Scope

このトピックでは、薬理遺伝子対立遺伝子頻度が集団間でどのように、そしてなぜ異なるのか、この多様性を記録する主要なカタログとシーケンシングプロジェクト、そしてどの変異がどこで重要になるのかという結果について説明します。これは多様性の記述的遺伝学に焦点を当てており、検査や処方のガイドではありません。

Core questions

• どの薬理遺伝子が、集団間で最も大きな頻度差を示しますか？
• スターアレルとその機能カテゴリーは、世界中でどのように分布していますか？
• 薬理遺伝子対立遺伝子頻度を記録するデータソースは何ですか？
• なぜ対立遺伝子頻度は異なるのですか？どのような進化的プロセスがそのパターンを駆動していますか？
• 集団の多様性は、検査パネルに含めるべき対立遺伝子にどのように影響しますか？

Key concepts

• スター（*）アレル命名法
• 対立遺伝子頻度
• チトクロームP450（例：CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9）の多様性
• 機能的対立遺伝子カテゴリー（機能なし、機能低下、正常、機能亢進）
• 遺伝的浮動、選択、および移動
• 稀なおよび集団特異的変異
• 参照データベース（1000ゲノム、ExAC/gnomAD、PharmGKB）

Mechanisms

多様性は、薬理遺伝子に変異が生じ、その後、遺伝的浮動、自然選択、およびヒトの移動におけるボトルネックと拡大を通じて世代を超えて頻度が変化することによって生じます。中立的な多様性の世界的パターンを生み出したのと同じプロセスが、機能的な薬理遺伝学的対立遺伝子も不均一に分布させました。集団規模のシーケンシングのメタアナリシスは、臨床的に使用される薬物の大部分を代謝するチトクロームP450遺伝子について、予測される代謝表現型の分布が、集団間で実質的に異なることを示しており、これは部分的には一般的な変異によって、部分的には標準的な遺伝子型決定パネルでは捕捉できない稀な集団特異的変異の豊富さによって引き起こされています。最大の遺伝的多様性を保持するアフリカ集団は、他の場所では一般的でないか、観察されていない多くの変異を保有しているため、主にヨーロッパのデータから構築されたパネルでは、彼らの薬理遺伝学的多様性が体系的に過小評価される可能性があります。

Clinical relevance

薬理遺伝学的検査またはガイドラインが患者にどの程度適切に適用されるかは、その患者の集団で普及している対立遺伝子をどれだけ完全に捕捉しているかに依存します。この項目は、その依存性の記述的根拠を説明するものであり、どの検査を注文すべきか、または結果にどのように対処すべきかについての推奨ではありません。これらは、検証された臨床ガイドラインと資格のある臨床医が扱うべき問題です。

Epidemiology

1000ゲノムプロジェクトなどのカタログや大規模なエクソームおよびゲノムアグリゲーションは、多くの薬理遺伝子の対立遺伝子頻度が大陸および地域集団間で数倍異なり、機能的な薬理遺伝学的多様性のかなりの部分が、十分に研究されていない集団に集中する稀な変異で構成されていることを記録しています。

History

薬理遺伝学は、20世紀半ばの薬物代謝における遺伝的差異の観察から始まり、後にスターアレル命名法が変異の命名方法を標準化しました。2010年代の1000ゲノムプロジェクトや大規模エクソームアグリゲーションといった集団規模のシーケンシングの登場により、世界中の薬理遺伝子対立遺伝子頻度を定量化することが可能になり、Zhouら（2017）のようなメタアナリシスは、チトクロームP450対立遺伝子の世界的な分布をマッピングし、一般的な変異の違いと稀な変異の大きな貯蔵庫の両方を強調しました。

Debates

稀な新規薬理遺伝学的変異はどのように扱うべきですか？

多くの機能的変異は稀で集団特異的であり、固定された遺伝子型決定パネルの範囲外にあります。それらの影響を計算によって予測するか、包括的にシーケンスするか、またはパネルを拡張するかは、未解決の方法論的問題です。

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

スター（*）アレルとは何ですか？

スターアレル命名法は、薬理遺伝子（例えばCYP2D6*4）の変異型を命名するための標準化されたシステムであり、それぞれが特定の配列変異によって定義され、機能カテゴリーが割り当てられています。これらの対立遺伝子の頻度は集団間で異なります。

なぜ稀な変異は特に問題となるのですか？

機能的な薬理遺伝学的多様性の大部分は、稀で、しばしば集団特異的な変異で構成されています。十分に研究された集団から設計された固定された遺伝子型決定パネルでは、それらを見逃す可能性があり、過小評価されている集団の多様性が十分に把握されないままになる可能性があります。