निरर्थक और फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन

निरर्थक और फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन दोनों ही प्रोटीन को छोटा करने की प्रवृत्ति रखते हैं। एक निरर्थक उत्परिवर्तन एक अमीनो एसिड के लिए एक कोडन को एक समयपूर्व स्टॉप कोडन में परिवर्तित कर देता है, जबकि एक फ्रेमशिफ्ट, जो तीन से अविभाज्य संख्या में बेस के सम्मिलन या विलोपन के कारण होता है, रीडिंग फ्रेम को इस तरह से बदल देता है कि डाउनस्ट्रीम कोडन गलत पढ़े जाते हैं और आमतौर पर एक समयपूर्व स्टॉप तक पहुँच जाता है। दोनों ही आनुवंशिक रोगों में कार्य-हानि के सामान्य तंत्र हैं।

Definition

एक निरर्थक उत्परिवर्तन एक ऐसा परिवर्तन है जो एक सेंस कोडन को एक स्टॉप कोडन में परिवर्तित करता है, जिससे अनुवाद समय से पहले समाप्त हो जाता है; एक फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन न्यूक्लियोटाइड की एक संख्या का सम्मिलन या विलोपन है जो तीन का गुणज नहीं है, जो डाउनस्ट्रीम रीडिंग फ्रेम को स्थानांतरित करता है और आमतौर पर एक समयपूर्व स्टॉप कोडन उत्पन्न करता है।

Scope

यह विषय दो छोटा करने वाले तंत्रों को शामिल करता है: निरर्थक प्रतिस्थापन जो एक समयपूर्व समाप्ति कोडन प्रस्तुत करते हैं, और छोटे सम्मिलन या विलोपन जो अनुवाद संबंधी रीडिंग फ्रेम को स्थानांतरित करते हैं। यह उनके साझा डाउनस्ट्रीम परिणाम — समयपूर्व समाप्ति, जिसके बाद अक्सर निरर्थक-मध्यस्थता क्षय (nonsense-mediated decay) होता है — और कैसे छोटा करने वाले वेरिएंट की व्याख्या की जाती है, पर प्रकाश डालता है। यह एक संदर्भ प्रविष्टि है, नैदानिक मार्गदर्शन नहीं; फ्रेम को संरक्षित करने वाले एकल-बेस प्रतिस्थापन को बिंदु उत्परिवर्तन (point mutations) के तहत कवर किया गया है।

Key concepts

• समयपूर्व समाप्ति कोडन
• रीडिंग फ्रेम
• सम्मिलन/विलोपन (indel)
• निरर्थक-मध्यस्थता mRNA क्षय (NMD)
• कार्य की हानि
• छोटा करने वाला वेरिएंट
• हैप्लोइंसफिशिएंसी

Mechanisms

एक निरर्थक उत्परिवर्तन सीधे बेस प्रतिस्थापन के माध्यम से एक समयपूर्व समाप्ति कोडन बनाता है। एक फ्रेमशिफ्ट तब उत्पन्न होता है जब एक सम्मिलन या विलोपन जिसकी लंबाई तीन का गुणज नहीं होती है, न्यूक्लियोटाइड के कोडन में समूहन को बदल देती है, ताकि डाउनस्ट्रीम सब कुछ एक अलग फ्रेम में पढ़ा जाए और आमतौर पर उसके तुरंत बाद एक स्टॉप कोडन का सामना करना पड़े। दोनों ही मामलों में परिणाम अक्सर एक छोटा या गैर-कार्यात्मक प्रोटीन होता है। समयपूर्व समाप्ति कोडन वाले कई ट्रांसक्रिप्ट को निरर्थक-मध्यस्थता mRNA क्षय (Nonsense-mediated mRNA decay - NMD) द्वारा पहचाना और नीचा किया जाता है, एक निगरानी मार्ग जो संभावित रूप से हानिकारक छोटे प्रोटीन के उत्पादन को कम करता है (Kervestin & Jacobson, 2012)। NMD कार्य करता है या नहीं, यह अंतिम एक्सॉन-एक्सॉन जंक्शन जैसी विशेषताओं के सापेक्ष समयपूर्व स्टॉप की स्थिति पर निर्भर करता है, जो प्रभावित करता है कि एक छोटा करने वाला वेरिएंट कार्य की हानि का कारण बनता है या एक अवशिष्ट परिवर्तित उत्पाद का।

Clinical relevance

निरर्थक और फ्रेमशिफ्ट वेरिएंट को अक्सर कार्य-हानि की संभावना के रूप में वर्गीकृत किया जाता है और, उन जीनों में जहां कार्य-हानि एक स्थापित रोग तंत्र है, व्याख्या ढांचे में रोगजनकता के प्रति मजबूत वजन रखते हैं। उनके प्रभाव को NMD और जीन के भीतर परिवर्तन की स्थिति द्वारा संशोधित किया जा सकता है। यह विषय बताता है कि ऐसे वेरिएंट को कैसे पहचाना जाता है, नाम दिया जाता है और उनका वजन किया जाता है और यह व्यक्तिगत नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

ACMG/AMP फ्रेमवर्क (Richards et al., 2015) अनुमानित शून्य वेरिएंट (निरर्थक और फ्रेमशिफ्ट परिवर्तनों सहित) को उन जीनों में रोगजनकता के प्रति मजबूत सबूत के रूप में मानता है जहां कार्य-हानि एक ज्ञात तंत्र है, जिसमें वेरिएंट की स्थिति और NMD के बारे में चेतावनियाँ शामिल हैं; HGVS नामकरण (den Dunnen et al., 2016) इन परिवर्तनों का वर्णन कैसे किया जाता है, इसे मानकीकृत करता है।

Debates

क्या सभी छोटा करने वाले वेरिएंट शून्य एलील के रूप में व्यवहार करते हैं?

जीन के 3' सिरे के पास, अंतिम एक्सॉन में, या उन ट्रांसक्रिप्ट्स में जो निरर्थक-मध्यस्थता क्षय से बचते हैं, छोटा करने वाले वेरिएंट पूर्ण कार्य-हानि के बजाय आंशिक रूप से कार्यात्मक या स्थिर छोटा प्रोटीन उत्पन्न कर सकते हैं, इसलिए समयपूर्व स्टॉप की स्थिति व्याख्या के लिए महत्वपूर्ण है।

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

एक फ्रेमशिफ्ट आमतौर पर एक समयपूर्व स्टॉप कोडन क्यों बनाता है?

रीडिंग फ्रेम को स्थानांतरित करने से सभी डाउनस्ट्रीम न्यूक्लियोटाइड को कोडन में समूहित करने का तरीका बदल जाता है, जिससे अनिवार्य रूप से एक यादृच्छिक नया अनुक्रम उत्पन्न होता है जिसमें तीन स्टॉप कोडन में से एक आमतौर पर थोड़ी दूरी के भीतर पाया जाता है।

निरर्थक-मध्यस्थता क्षय क्या है?

यह एक सेलुलर निगरानी मार्ग है जो समयपूर्व समाप्ति कोडन वाले मैसेंजर आरएनए का पता लगाता है और उन्हें नीचा करता है, जिससे छोटे प्रोटीन का उत्पादन कम होता है और इस प्रकार निरर्थक और फ्रेमशिफ्ट वेरिएंट के परिणाम को प्रभावित करता है।