बिंदु उत्परिवर्तन और मिससेंस वेरिएंट

एक बिंदु उत्परिवर्तन एक एकल न्यूक्लियोटाइड को प्रभावित करने वाला परिवर्तन है, जो अक्सर एक बेस का दूसरे से प्रतिस्थापन होता है। जब ऐसा प्रतिस्थापन प्रोटीन-कोडिंग क्षेत्र में होता है, तो यह अमीनो एसिड को अपरिवर्तित छोड़ सकता है (पर्यायवाची), इसे बदल सकता है (मिससेंस), या एक स्टॉप कोडन बना सकता है (नॉनसेंस); मिससेंस वेरिएंट, जो एक अमीनो एसिड को दूसरे से बदल देता है, रोग-संबंधी परिवर्तनों के सबसे सामान्य और सबसे व्याख्यात्मक रूप से चुनौतीपूर्ण वर्गों में से एक है।

Definition

एक बिंदु उत्परिवर्तन DNA अनुक्रम में एक एकल न्यूक्लियोटाइड का परिवर्तन है; एक मिससेंस वेरिएंट एक कोडिंग क्षेत्र में एक बिंदु उत्परिवर्तन है जो एक कोडन को एक अलग अमीनो एसिड को निर्दिष्ट करने वाले कोडन में बदल देता है, जिससे प्रोटीन उत्पाद बदल जाता है।

Scope

यह विषय कोडिंग अनुक्रम में एकल-बेस प्रतिस्थापन और प्रोटीन स्तर पर उनके परिणामों को कैसे वर्गीकृत किया जाता है, इसे शामिल करता है: पर्यायवाची, मिससेंस और नॉनसेंस परिणाम, जिसमें मिससेंस वेरिएंट पर जोर दिया गया है। यह बताता है कि मिससेंस परिवर्तनों के कार्यात्मक प्रभाव की भविष्यवाणी कैसे की जाती है और नैदानिक ​​महत्व के लिए वेरिएंट को कैसे वर्गीकृत किया जाता है, इन्हें प्रबंधन सलाह के बजाय संदर्भ अवधारणाओं के रूप में माना जाता है। नॉनसेंस और फ्रेमशिफ्ट तंत्रों का विवरण एक संबंधित विषय में दिया गया है।

Key concepts

• एकल न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन
• संक्रमण बनाम ट्रांसवर्जन
• पर्यायवाची (मौन) परिवर्तन
• मिससेंस (गैर-पर्यायवाची) परिवर्तन
• रूढ़िवादी बनाम गैर-रूढ़िवादी प्रतिस्थापन
• इन सिलिको रोगजनकता भविष्यवाणी (उदाहरण के लिए, SIFT)
• वेरिएंट वर्गीकरण (ACMG/AMP)
• साक्ष्य के रूप में विकासवादी संरक्षण

Mechanisms

बिंदु उत्परिवर्तन अक्सर DNA प्रतिकृति के दौरान बेस प्रतिस्थापन के रूप में या मरम्मत न किए गए नुकसान से उत्पन्न होते हैं; प्रतिस्थापन को संक्रमण (प्यूरिन-से-प्यूरिन या पाइरीमिडीन-से-पाइरीमिडीन) या ट्रांसवर्जन (प्यूरिन-से-पाइरीमिडीन या इसके विपरीत) कहा जाता है। कोडिंग अनुक्रम में परिणाम आनुवंशिक कोड की अतिरेकता पर निर्भर करता है: एक पर्यायवाची परिवर्तन अमीनो एसिड को अपरिवर्तित छोड़ देता है, एक मिससेंस परिवर्तन एक अलग अमीनो एसिड को प्रतिस्थापित करता है, और एक नॉनसेंस परिवर्तन एक समय से पहले स्टॉप को प्रस्तुत करता है। एक मिससेंस प्रतिस्थापन का कार्यात्मक प्रभाव विनिमय किए गए अमीनो एसिड की रासायनिक समानता और प्रभावित स्थिति के विकासवादी संरक्षण जैसे गुणों पर निर्भर करता है; SIFT जैसे कम्प्यूटेशनल उपकरण अनुक्रम समरूपता और संरक्षण का उपयोग यह भविष्यवाणी करने के लिए करते हैं कि क्या प्रतिस्थापन सहन किया जाता है या हानिकारक है (कुमार एट अल।, 2009; चुन और फे, 2009)।

Clinical relevance

मिससेंस वेरिएंट नैदानिक ​​अनुक्रमण में सामना किए गए अनिश्चित महत्व के वेरिएंट का एक बड़ा हिस्सा हैं, क्योंकि यह भविष्यवाणी करना मुश्किल है कि अमीनो-एसिड परिवर्तन प्रोटीन फ़ंक्शन को बाधित करता है या नहीं। व्याख्या साक्ष्य की कई पंक्तियों पर आधारित है - जनसंख्या आवृत्ति, संरक्षण, इन सिलिको भविष्यवाणी, कार्यात्मक डेटा, और अलगाव - ACMG/AMP ढांचे के तहत संयुक्त। यह विषय बताता है कि ऐसे वेरिएंट को कैसे चित्रित और नामित किया जाता है (HGVS) और व्यक्तिगत निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

एकल-न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन मानव जीनोम के बीच अनुक्रम अंतर का सबसे अधिक संख्यात्मक वर्ग है, और किसी भी व्यक्ति द्वारा किए गए कोडिंग प्रतिस्थापनों का एक बड़ा अंश कार्यात्मक रूप से हानिकारक होने की भविष्यवाणी की जाती है (चुन और फे, 2009)।

Evidence & guidelines

ACMG/AMP आम सहमति (रिचर्ड्स एट अल।, 2015) यह निर्दिष्ट करती है कि मिससेंस और अन्य वेरिएंट को वर्गीकृत करते समय कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणियों, संरक्षण, आवृत्ति और कार्यात्मक साक्ष्य को कैसे तौला जाता है, जबकि HGVS नामकरण (डेन डनेन एट अल।, 2016) यह मानकीकृत करता है कि एक प्रतिस्थापन कैसे लिखा जाता है।

Debates

इन सिलिको भविष्यवाणियों को कितना महत्व देना चाहिए?

मिससेंस वेरिएंट के लिए कम्प्यूटेशनल रोगजनकता भविष्यवक्ता उपयोगी हैं लेकिन अपूर्ण हैं और आंशिक रूप से एक-दूसरे से संबंधित हैं; आम सहमति वाले ढांचे उन्हें सहायक, निर्णायक नहीं, साक्ष्य के रूप में मानते हैं और अत्यधिक निर्भरता के खिलाफ चेतावनी देते हैं।

Seminal works

• kumar-2009
• richards-2015

Frequently asked questions

क्या हर मिससेंस वेरिएंट रोग-कारक होता है?

नहीं। कई अमीनो-एसिड प्रतिस्थापन सहन किए जाते हैं और सौम्य होते हैं। नैदानिक ​​महत्व का मूल्यांकन जनसंख्या आवृत्ति, संरक्षण, कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणी, कार्यात्मक अध्ययन और वंशानुक्रम डेटा का उपयोग करके मामले-दर-मामले आधार पर किया जाता है, न कि केवल मिससेंस स्थिति के आधार पर।

पर्यायवाची और मिससेंस परिवर्तन में क्या अंतर है?

एक पर्यायवाची (मौन) प्रतिस्थापन कोडन को बदलता है लेकिन फिर भी उसी अमीनो एसिड को निर्दिष्ट करता है, इसलिए प्रोटीन अनुक्रम अपरिवर्तित रहता है; एक मिससेंस प्रतिस्थापन कोडन को बदलता है ताकि एक अलग अमीनो एसिड शामिल हो।