कार्य-हानि उत्परिवर्तन

कार्य-हानि उत्परिवर्तन (loss-of-function mutation) किसी जीन उत्पाद की गतिविधि को कम या समाप्त कर देता है। यह मोनोजेनिक रोग का सबसे सामान्य तंत्र है और आमतौर पर अप्रभावी रूप से कार्य करता है, क्योंकि एक सामान्य एलील अक्सर कार्य बनाए रखने के लिए पर्याप्त होता है, लेकिन यह प्रभावी रूप से कार्य कर सकता है जब सामान्य खुराक का आधा हिस्सा ही अपर्याप्त हो।

Definition

कार्य-हानि उत्परिवर्तन एक ऐसा वेरिएंट है जो किसी जीन उत्पाद की सामान्य गतिविधि को कम या समाप्त कर देता है, जिसमें आंशिक कमी (हाइपोमॉर्फ) से लेकर पूर्ण शून्य (अमॉर्फ) तक शामिल है, और अक्सर दोनों एलील प्रभावित होने पर रोग उत्पन्न करता है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि आणविक स्तर पर कार्य की हानि का क्या अर्थ है, आंशिक (हाइपोमॉर्फिक) से पूर्ण (अमॉर्फिक/शून्य) हानि तक का स्पेक्ट्रम, ऐसे वेरिएंट आमतौर पर अप्रभावी क्यों होते हैं, और हैप्लोइन्सफिशिएंसी (haploinsufficiency) का विशेष मामला जो उनमें से कुछ को प्रभावी बनाता है। यह एकल-जीन विकारों के भीतर एक वैचारिक विषय है और नैदानिक मार्गदर्शन नहीं है।

Core questions

• उत्परिवर्तन के कार्य की हानि का क्या अर्थ है?
• अधिकांश कार्य-हानि उत्परिवर्तन अप्रभावी क्यों होते हैं?
• एक एलील के खो जाने से रोग कब होता है (हैप्लोइन्सफिशिएंसी)?
• आंशिक हानि (हाइपोमॉर्फ) पूर्ण शून्य से कैसे भिन्न है?

Key concepts

• अमॉर्फ (शून्य एलील) बनाम हाइपोमॉर्फ (आंशिक हानि)
• अप्रभावी वंशानुक्रम और एक पर्याप्त एलील
• हैप्लोइन्सफिशिएंसी
• ट्रंकेटिंग वेरिएंट का नॉनसेंस-मध्यस्थता क्षय
• यौगिक विषमयुग्मजी

Key theories

कार्य-हानि एलीलों की अप्रभाविकता और हैप्लोइन्सफिशिएंसी

प्रभुत्व के विल्की का विवरण बताता है कि कार्य-हानि एलील आमतौर पर अप्रभावी होते हैं क्योंकि एक कार्यात्मक एलील पर्याप्त होता है, लेकिन हैप्लोइन्सफिशिएंसी के माध्यम से प्रभावी हो जाते हैं जब एक एकल कार्यशील एलील से कम जीन खुराक कार्यात्मक मांग को पूरा नहीं कर पाती है।

Mechanisms

कार्य की हानि उन वेरिएंट से उत्पन्न हो सकती है जो प्रोटीन को छोटा करते हैं, स्प्लिसिंग को बाधित करते हैं, अभिव्यक्ति को समाप्त करते हैं, या फोल्डिंग या उत्प्रेरण को बाधित करते हैं। मुलर के शब्दों में एक पूर्ण शून्य एक अमॉर्फ है और एक आंशिक कमी एक हाइपोमॉर्फ है। ऐसे एलील आमतौर पर अप्रभावी होते हैं क्योंकि एक एकल कार्यात्मक एलील पर्याप्त उत्पाद की आपूर्ति कर सकता है; तब रोग के लिए दोनों एलीलों का प्रभावित होना आवश्यक होता है, या तो एक वेरिएंट के लिए समरूप या दो के लिए यौगिक विषमयुग्मजी। जब एक कार्यात्मक एलील द्वारा बनाई गई मात्रा पर्याप्त नहीं होती है, तो जीन हैप्लोइन्सफिशिएंट होता है और एक एकल कार्य-हानि एलील एक प्रभावी फेनोटाइप का कारण बनता है, जैसा कि विल्की प्रभुत्व के आधारों में चर्चा करते हैं। सिस्टिक फाइब्रोसिस एक अप्रभावी कार्य-हानि विकार का उदाहरण है, जिसमें CFTR जीन को रिओर्डन और सहयोगियों द्वारा पहचाना गया है।

Clinical relevance

एक वेरिएंट को कार्य-हानि के रूप में वर्गीकृत करना आनुवंशिक क्यूरेशन और अनुसंधान में इसके संभावित परिणाम और वंशानुक्रम पैटर्न की व्याख्या के लिए केंद्रीय है। यह अवधारणा बताती है कि दो वाहक एक प्रभावित बच्चे को क्यों जन्म दे सकते हैं और कुछ जीन एक एकल क्षतिग्रस्त एलील के साथ रोग का कारण क्यों बनते हैं। यह वर्णनात्मक पृष्ठभूमि है और व्यक्तिगत निदान या उपचार का आधार नहीं है।

History

हर्मन मुलर के 1932 के उत्परिवर्तन वर्गों ने अमॉर्फ (पूर्ण हानि) और हाइपोमॉर्फ (आंशिक हानि) का नाम दिया, जिससे कार्य की हानि को इसकी शास्त्रीय शब्दावली मिली। आणविक क्लोनिंग युग ने 1989 में सिस्टिक फाइब्रोसिस जैसे नामित विकारों में कार्य-हानि तंत्र की पुष्टि की, और विल्की के 1994 के संश्लेषण ने स्पष्ट किया कि कार्य की हानि कब अप्रभावी होती है और कब हैप्लोइन्सफिशिएंसी इसे प्रभावी बनाती है।

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

कार्य-हानि उत्परिवर्तन आमतौर पर अप्रभावी क्यों होते हैं?

कई जीनों के लिए एक एकल कार्यशील एलील कोशिका को कार्यशील रखने के लिए पर्याप्त उत्पाद बनाता है, इसलिए रोग तभी प्रकट होता है जब दोनों एलील क्षतिग्रस्त हो जाते हैं।

हैप्लोइन्सफिशिएंसी क्या है?

यह वह स्थिति है जहां एक कार्यशील एलील पर्याप्त उत्पाद नहीं बनाता है, इसलिए दूसरे एलील के कार्य को खोना एक प्रभावी फेनोटाइप का कारण बनने के लिए पर्याप्त होता है।