Gènes de fusion et translocations chromosomiques

Les translocations chromosomiques unissent des segments de deux chromosomes différents, et lorsqu'une cassure survient à l'intérieur ou à proximité de gènes, elles peuvent créer un gène de fusion – un hybride qui produit une protéine chimérique ou place un gène sous le contrôle d'un autre. De telles fusions comptent parmi les altérations oncogéniques les plus distinctives dans le cancer, définissant la biologie de nombreuses leucémies, lymphomes, sarcomes et d'un sous-ensemble de carcinomes.

Definition

Une translocation chromosomique est le déplacement d'un segment chromosomique vers un chromosome non homologue ; un gène de fusion est un gène hybride formé lorsqu'un tel réarrangement (ou autre modification structurelle) unit des parties de deux gènes auparavant distincts, produisant souvent un transcrit et une protéine chimériques dotés d'une activité oncogénique.

Scope

Cette entrée aborde la manière dont les translocations génèrent des gènes de fusion, les mécanismes par lesquels les fusions favorisent le cancer, leur valeur en tant que marqueurs diagnostiques et les méthodes utilisées pour les détecter. Elle traite les fusions comme un sujet relevant du profilage moléculaire des tumeurs et décrit la biologie et la méthodologie plutôt que de proposer des recommandations de tests ou de traitements.

Core questions

• Comment les translocations chromosomiques créent-elles des gènes de fusion ?
• Par quels mécanismes les gènes de fusion favorisent-ils le cancer – protéine chimérique versus échange de promoteur ?
• Pourquoi certaines fusions sont-elles des marqueurs diagnostiques caractéristiques de types tumoraux spécifiques ?
• Comment les fusions sont-elles détectées, et quels sont les atouts des approches cytogénétiques, FISH et de séquençage ?

Key concepts

• Translocation réciproque
• Gène de fusion et protéine chimérique
• Détournement de promoteur ou d'amplificateur
• Activation constitutive de la kinase
• Marqueurs diagnostiques de fusion
• Point de cassure et partenaire de fusion
• Détection par FISH, RT-PCR et séquençage de l'ARN

Mechanisms

Lorsqu'une cassure double brin sur un chromosome est mal réparée en se joignant à une cassure sur un autre, la translocation résultante peut fusionner les séquences codantes de deux gènes ou déplacer un gène à côté d'un élément régulateur puissant. Deux grands mécanismes oncogéniques en découlent. Dans le premier cas, une protéine chimérique dotée d'une activité nouvelle ou dérégulée est produite – par exemple, des fusions qui unissent un domaine kinase à un partenaire provoquant une signalisation constitutive et indépendante du ligand, comme dans la fusion EML4-ALK du cancer du poumon. Dans le second cas, une translocation place un gène par ailleurs normal sous le contrôle d'un promoteur ou d'un amplificateur actif, entraînant sa surexpression. Étant donné que la même fusion se reproduit dans un type de tumeur donné, elle sert à la fois de moteur et de marqueur diagnostique hautement spécifique, détectable par caryotypage, hybridation in situ en fluorescence, PCR par transcription inverse ou séquençage de l'ARN.

Clinical relevance

Les gènes de fusion comptent parmi les exemples les plus clairs de cancers définis moléculairement et figurent en bonne place tant dans le diagnostic que dans la justification des thérapies ciblées, y compris les agents dirigés contre les fusions de kinases à travers différents types de tumeurs. Cette entrée explique la biologie et la détection des fusions ; elle caractérise les mécanismes et les preuves et ne constitue pas une base pour la sélection de tests ou de traitements pour un individu.

Epidemiology

Les fusions récurrentes définissent une part substantielle des hémopathies malignes et des sarcomes des tissus mous et agissent comme des moteurs dans des sous-ensembles de carcinomes courants tels que l'adénocarcinome pulmonaire. Certaines fusions sont présentes dans divers types de tumeurs, soutenant des regroupements définis par fusion et agnostiques au tissu, tandis que de vastes études génomiques continuent de cataloguer la prévalence des fusions à travers les cancers.

History

Le lien entre la translocation chromosomique et le cancer a été établi avec la reconnaissance d'un réarrangement caractéristique dans la leucémie myéloïde chronique et sa fusion BCR-ABL, la première fusion oncogénique définie moléculairement. Les décennies suivantes ont identifié des fusions récurrentes dans les leucémies, les lymphomes et les sarcomes, et la découverte de la fusion EML4-ALK dans le cancer du poumon en 2007 a étendu le paradigme aux tumeurs solides courantes. Des études sur la résistance acquise aux thérapies ciblées, comme dans le cas de BCR-ABL, ont en outre éclairé la manière dont les cancers induits par fusion évoluent.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

Comment une translocation chromosomique provoque-t-elle le cancer ?

Une translocation peut créer un gène de fusion codant une protéine chimérique dotée d'une activité anormale, telle qu'une kinase constitutivement active, ou elle peut déplacer un gène à côté d'un promoteur ou d'un amplificateur puissant qui entraîne sa surexpression ; les deux peuvent conférer à la cellule un avantage de croissance.

Pourquoi les gènes de fusion sont-ils utiles comme marqueurs diagnostiques ?

Parce que des fusions particulières se reproduisent dans des types de tumeurs spécifiques et sont rarement trouvées ailleurs, la détection d'une fusion caractéristique peut aider à définir l'identité de la tumeur avec une spécificité élevée, en utilisant des méthodes telles que la FISH, la RT-PCR ou le séquençage de l'ARN.