Thérapies ciblées et biologiques du cancer

Les thérapies ciblées et biologiques du cancer sont des agents anticancéreux qui agissent sur des caractéristiques moléculaires définies des cellules tumorales ou sur la réponse immunitaire de l'hôte, plutôt que sur le mécanisme général de dommages à l'ADN et de division cellulaire qui caractérise la chimiothérapie cytotoxique classique. Elles comprennent les inhibiteurs de petites molécules des kinases de signalisation, les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, les agents endocriniens (dirigés par les hormones) et les inhibiteurs de la formation des vaisseaux sanguins tumoraux.

Definition

Les thérapies ciblées et biologiques du cancer sont des médicaments antinéoplasiques dont l'action est dirigée vers une cible moléculaire spécifique (telle qu'une kinase mutée, un récepteur de surface cellulaire, un point de contrôle immunorégulateur, un récepteur hormonal ou l'axe de signalisation angiogénique) dont la tumeur dépend ou qui module l'immunité antitumorale, contrairement à la cytotoxicité non sélective de la chimiothérapie conventionnelle.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur vers les principales classes pharmacologiques qui exploitent les dépendances moléculaires spécifiques au cancer ou les mécanismes immunitaires. Il aborde le contraste conceptuel avec la chimiothérapie cytotoxique, les principales classes de médicaments et leurs modes d'action généraux, ainsi que le rôle des biomarqueurs prédictifs dans la sélection de la thérapie. La pharmacologie détaillée de chaque classe est traitée dans les sujets enfants ; cette entrée est un aperçu d'orientation et ne constitue pas une directive clinique.

Sub-topics

• Inhibiteurs de l'angiogenèse et ciblage vasculaire
• Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire
• Anticorps monoclonaux en immunothérapie du cancer
• Antagonistes des récepteurs et thérapies endocriniennes
• Inhibiteurs de tyrosine kinase : mécanisme et exemples

Core questions

• En quoi les agents ciblés et biologiques diffèrent-ils mécanistiquement de la chimiothérapie cytotoxique ?
• Quelles dépendances moléculaires (dépendance oncogénique, surexpression de récepteurs, évasion immunitaire) rendent une tumeur sensible à un agent donné ?
• Comment les biomarqueurs prédictifs sont-ils utilisés pour adapter une thérapie à une tumeur ?
• Pourquoi la résistance apparaît-elle, et en quoi les principales classes de médicaments diffèrent-elles dans leurs profils de résistance ?

Key concepts

• Cible moléculaire versus cytotoxicité non sélective
• Inhibiteurs à petites molécules versus agents biologiques (anticorps)
• Biomarqueurs prédictifs et diagnostics compagnons
• Dépendance oncogénique
• Résistance acquise et intrinsèque
• Thérapie endocrinienne (dirigée par les hormones)
• Angiogenèse tumorale
• Blocage des points de contrôle immunitaire

Key theories

Dépendance oncogénique

De nombreuses tumeurs deviennent dépendantes d'un seul oncogène moteur dominant pour leur survie, de sorte que l'inhibition sélective de ce moteur (par exemple BCR-ABL par l'imatinib) peut produire des effets antitumoraux disproportionnés, parfois durables.

Évasion immunitaire du cancer et blocage des points de contrôle

Les tumeurs peuvent échapper à la destruction immunitaire en activant des voies inhibitrices des points de contrôle immunitaire ; relâcher ces freins avec des anticorps peut restaurer l'activité des lymphocytes T antitumoraux, comme cela a été démontré cliniquement pour la première fois avec la thérapie anti-CTLA-4.

Mechanisms

Les agents regroupés ici partagent la stratégie d'agir sur une caractéristique moléculaire définie plutôt que sur la prolifération globale. Les inhibiteurs de tyrosine kinase à petites molécules occupent la poche de liaison à l'ATP des kinases dérégulées et interrompent les cascades de signalisation de croissance. Les anticorps monoclonaux se lient aux antigènes de surface cellulaire ou aux ligands solubles, bloquant la signalisation des récepteurs et recrutant des mécanismes effecteurs immunitaires. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont des anticorps qui bloquent les récepteurs inhibiteurs tels que CTLA-4 et PD-1, restaurant les réponses antitumorales médiées par les lymphocytes T. Les thérapies endocriniennes privent les tumeurs hormono-dépendantes de la signalisation des récepteurs qui stimule leur croissance. Les inhibiteurs de l'angiogenèse ciblent la signalisation vasculaire, principalement l'axe VEGF, dont les tumeurs en croissance dépendent pour leur apport sanguin. À travers ces classes, la production d'anticorps monoclonaux de spécificité définie par la technologie des hybridomes a constitué une avancée technique majeure.

Clinical relevance

Les thérapies ciblées et biologiques sont centrales en oncologie médicale contemporaine et sous-tendent la pratique consistant à adapter le traitement à la biologie tumorale grâce à des biomarqueurs prédictifs. Cette entrée décrit les classes pharmacologiques à un niveau conceptuel pour faciliter la compréhension de la manière dont ces thérapies sont catégorisées et agissent ; elle a une visée éducative et de référence et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

Les fondements cliniques de ce domaine reposent sur des essais pivots randomisés et à bras unique, incluant la démonstration de l'activité de l'imatinib dans la leucémie myéloïde chronique, du bénéfice du trastuzumab dans le cancer du sein surexprimant HER2, du bénéfice du bévacizumab dans le cancer colorectal métastatique, et du bénéfice en termes de survie de l'ipilimumab dans le mélanome métastatique. Ces essais ont établi le principe qu'une thérapie dirigée moléculairement ou immunologiquement peut modifier les résultats lorsqu'elle est adaptée à la caractéristique tumorale pertinente.

History

Le domaine a émergé de deux avancées convergentes : l'identification de facteurs oncogéniques spécifiques et la technologie permettant de créer des molécules ciblées. La méthode des hybridomes de Köhler et Milstein en 1975 a rendu possibles les anticorps monoclonaux de spécificité définie, amorçant l'ère des produits biologiques. En oncologie, le succès de l'imatinib contre la leucémie myéloïde chronique pilotée par BCR-ABL en 2001 est devenu la preuve de concept pour la thérapie ciblée à petites molécules, tandis que le trastuzumab a validé le ciblage par anticorps d'un récepteur surexprimé. La thérapie antiangiogénique et, plus tard, le blocage des points de contrôle immunitaire ont étendu la stratégie à la vascularisation tumorale et à la réponse immunitaire de l'hôte.

Key figures

• Brian Druker
• Dennis Slamon
• Georges Köhler
• César Milstein
• James Allison

Seminal works

• druker-2001
• slamon-2001
• hodi-2010
• kohler-milstein-1975

Frequently asked questions

En quoi les thérapies ciblées diffèrent-elles de la chimiothérapie conventionnelle ?

La chimiothérapie conventionnelle endommage l'ADN ou interfère avec la division cellulaire dans toutes les cellules à division rapide, tandis que les thérapies ciblées et biologiques agissent sur une caractéristique moléculaire spécifique de la tumeur ou sur la réponse immunitaire, ce qui peut conférer une plus grande sélectivité pour la biologie pertinente de la tumeur.

Pourquoi ces thérapies nécessitent-elles souvent des tests de biomarqueurs avant utilisation ?

Parce qu'un agent ciblé ne fonctionne que lorsque sa cible moléculaire est présente et pertinente dans la tumeur, des biomarqueurs prédictifs (par exemple, la surexpression d'un récepteur ou une mutation pilote) sont utilisés pour identifier les tumeurs susceptibles de répondre.