Réactions de phase I

Les réactions de phase I constituent la première étape du métabolisme des médicaments, au cours de laquelle des enzymes introduisent ou démasquent un groupe fonctionnel réactif sur une molécule médicamenteuse par oxydation, réduction ou hydrolyse. Ces réactions, principalement catalysées par les enzymes du cytochrome P450, préparent les médicaments lipophiles à l'élimination et peuvent générer des métabolites inactifs, des métabolites actifs, ou parfois des espèces réactives.

Definition

Les réactions de phase I sont des réactions de fonctionnalisation du métabolisme des médicaments au cours desquelles l'oxydation, la réduction ou l'hydrolyse introduit ou expose un groupe fonctionnel polaire (tel qu'un groupe hydroxyle, amino ou carboxyle) sur un médicament, généralement comme étape préliminaire à la conjugaison et à l'excrétion.

Scope

Ce sujet aborde la chimie et l'enzymologie du métabolisme de phase I (fonctionnalisation) — oxydation, réduction et hydrolyse —, les familles d'enzymes qui les réalisent, ainsi que leurs conséquences, notamment la bioactivation et la formation de métabolites réactifs. Il s'agit d'une description de référence des mécanismes et ne fournit pas de conseils cliniques ou de posologie.

Core questions

• Quelles transformations chimiques définissent le métabolisme de phase I, et quelles enzymes les réalisent ?
• Comment les réactions de phase I peuvent-elles convertir un médicament en un métabolite actif ou réactif ?
• Comment la variation génétique des enzymes de phase I modifie-t-elle la clairance des médicaments ?

Key concepts

• Fonctionnalisation (oxydation, réduction, hydrolyse)
• Oxydation médiatisée par le cytochrome P450
• Enzymes de phase I non-CYP (monooxygénases à flavine, estérases, époxyde hydrolases)
• Métabolites actifs et inactifs
• Bioactivation et métabolites réactifs
• Activation des promédicaments

Mechanisms

Dans le métabolisme de phase I, les enzymes ajoutent ou exposent un groupe fonctionnel polaire sur le médicament. L'oxydation, principalement réalisée par les enzymes du cytochrome P450, est la voie la plus courante et comprend l'hydroxylation, la désalkylation et les réactions apparentées ; la réduction et l'hydrolyse (cette dernière par les estérases et les amidases) traitent d'autres substrats (Wilkinson, 2005). Le métabolite résultant peut être pharmacologiquement inactif, peut conserver ou acquérir une activité (comme lorsqu'un promédicament est activé), ou, dans certains cas, peut être une espèce chimiquement réactive capable de se lier aux macromolécules cellulaires — le processus de bioactivation qui peut contribuer à la toxicité médicamenteuse (Park et al., 2005). Étant donné que les enzymes de phase I, en particulier les CYP, sont génétiquement variables, le taux et l'équilibre de ces transformations diffèrent entre les individus (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

Le métabolisme de phase I détermine si un médicament est inactivé, activé ou converti en un métabolite potentiellement nocif, ce qui contribue à expliquer les différences d'efficacité et certaines réactions indésirables. Cette entrée décrit ces mécanismes à titre de référence et ne constitue pas une base pour les décisions de posologie ou de traitement individuelles.

History

La division du métabolisme des médicaments en une étape de fonctionnalisation et une étape de conjugaison ultérieure — appelées plus tard phase I et phase II — a été formulée par R. T. Williams au milieu du XXe siècle et demeure le cadre d'organisation du domaine. L'identification ultérieure des enzymes du cytochrome P450 comme principales oxydases de phase I, et la reconnaissance de la bioactivation comme mécanisme toxicologique, ont affiné cette compréhension (Wilkinson, 2005 ; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le métabolisme de phase I et de phase II ?

Les réactions de phase I ajoutent ou exposent un groupe fonctionnel par oxydation, réduction ou hydrolyse, tandis que les réactions de phase II attachent une molécule endogène plus grande (conjugaison) pour rendre le composé plus hydrosoluble ; la phase I précède souvent la phase II, mais les deux peuvent aussi se produire indépendamment.

Une réaction de phase I peut-elle rendre un médicament plus dangereux ?

Parfois — le métabolisme de phase I peut convertir un médicament en un métabolite chimiquement réactif (bioactivation), ce qui, dans certains cas, contribue à la toxicité tissulaire, telle que les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse.