Métabolisme et Biotransformation
Le métabolisme, ou biotransformation, est la composante métabolique (M) de la pharmacocinétique : la conversion enzymatique d'un médicament en d'autres espèces chimiques, généralement des métabolites plus hydrosolubles qui peuvent être éliminés. En tant que domaine de la pharmacocinétique, il organise les familles de réactions, les systèmes enzymatiques et les sources de variabilité qui déterminent la vitesse à laquelle l'organisme élimine un médicament.
Definition
La biotransformation est la modification chimique d'un médicament catalysée par des enzymes au sein de l'organisme, conventionnellement divisée en réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) qui introduisent ou exposent des groupes fonctionnels, et en réactions de phase II (conjugaison) qui attachent une molécule endogène, produisant ensemble généralement des métabolites plus polaires pour l'excrétion.
Scope
Ce domaine offre un aperçu général de la biotransformation des médicaments en tant que déterminant de la clairance et de l'exposition, et renvoie à ses sujets constitutifs : les réactions de phase I et de phase II, le système enzymatique du cytochrome P450 et la variation génétique des enzymes métabolisantes. Il a un but éducatif et ne fournit aucun conseil de dosage individualisé.
Sub-topics
Core questions
- Comment la biotransformation convertit-elle les médicaments lipophiles en métabolites excrétables ?
- Comment les réactions de phase I et de phase II sont-elles liées entre elles ?
- Pourquoi la capacité métabolique est-elle une source principale de variabilité de l'exposition aux médicaments entre les individus ?
- Comment l'induction enzymatique, l'inhibition et la variation génétique modifient-elles la clairance métabolique ?
Key concepts
- Réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse)
- Réactions de phase II (conjugaison)
- Système enzymatique du cytochrome P450 (CYP)
- Clairance métabolique et effet de premier passage
- Induction et inhibition enzymatiques
- Métabolites actifs et réactifs ; activation des promédicaments (prodrugs)
- Polymorphisme génétique des enzymes métabolisantes
Mechanisms
La majeure partie du métabolisme des médicaments est catalysée par des enzymes hépatiques agissant en deux grandes étapes. Les réactions de phase I, dominées par la superfamille du cytochrome P450, introduisent ou démasquent des groupes fonctionnels polaires ; les réactions de phase II conjuguent le médicament ou son produit de phase I à un groupe endogène tel que l'acide glucuronique ou le sulfate, augmentant généralement la solubilité dans l'eau pour l'excrétion (Guengerich, 2007). La capacité et l'activité de ces enzymes déterminent la clairance métabolique d'un médicament et, par l'induction, l'inhibition et les différences héréditaires d'activité enzymatique, expliquent une grande partie de la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments (Wilkinson, 2005). Le métabolisme n'est pas toujours inactivant : certains métabolites sont pharmacologiquement actifs, et les promédicaments (prodrugs) dépendent du métabolisme pour leur conversion en espèces actives.
Clinical relevance
Les différences de capacité métabolique, l'induction et l'inhibition enzymatiques, ainsi que la variation génétique des enzymes métabolisantes expliquent une grande partie de la variabilité de l'exposition aux médicaments entre les individus et sont à la base de nombreuses interactions médicamenteuses. Cette entrée décrit ces mécanismes comme un arrière-plan pour comprendre la variabilité ; elle ne fournit pas d'instructions de dosage ou de gestion des interactions pour un patient donné.
Evidence & guidelines
La chimie de la biotransformation et son rôle dans la toxicité chimique sont documentés dans des revues complètes (Guengerich, 2007), et le lien entre le métabolisme et la variabilité inter-patients de la réponse aux médicaments est résumé dans d'importantes revues cliniques (Wilkinson, 2005) et des ouvrages de référence (Rowland & Tozer, 2011). Des informations détaillées au niveau enzymatique et des lignes directrices sont abordées dans les sujets constitutifs.
History
Le système du cytochrome P450 a été identifié comme le moteur du métabolisme oxydatif des médicaments dans la seconde moitié du XXe siècle, et le schéma en deux phases de la biotransformation est devenu le cadre d'organisation pour comprendre comment l'organisme élimine les composés étrangers. La reconnaissance que la capacité métabolique est un facteur principal de variabilité de la réponse aux médicaments (Wilkinson, 2005) a contribué à placer le métabolisme au centre de la pharmacocinétique clinique.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2007
Frequently asked questions
- Que réalise la biotransformation pour l'organisme ?
- Elle modifie chimiquement les médicaments, convertissant généralement les composés lipophiles en métabolites plus hydrosolubles que les reins et la bile peuvent éliminer, contribuant ainsi à mettre fin à l'action du médicament et à éliminer les composés étrangers.
- Pourquoi le métabolisme est-il une source majeure de variabilité de la réponse aux médicaments ?
- L'activité des enzymes métaboliques diffère entre les individus en raison de la variation génétique, et leur activité peut être augmentée ou diminuée par d'autres médicaments ; ainsi, la même dose peut produire des expositions très différentes selon la capacité métabolique d'une personne.