Superfamille du Cytochrome P450

La superfamille du cytochrome P450 (CYP) est une vaste famille d'enzymes contenant de l'hème qui assure la majeure partie du métabolisme oxydatif des médicaments dans le corps humain. Quelques-uns de ses membres, notamment le CYP3A4, le CYP2D6, le CYP2C9 et le CYP2C19, sont responsables de la métabolisation d'une grande partie des médicaments utilisés en clinique, et la variation héréditaire de leurs gènes est une cause majeure des différences de réponse aux médicaments.

Definition

La superfamille du cytochrome P450 comprend des enzymes monooxygénases à hème-thiolate qui catalysent l'oxydation d'un large éventail de composés endogènes et exogènes, et qui, en pharmacologie, assurent le principal métabolisme oxydatif de phase I des médicaments.

Scope

Ce sujet aborde la structure et le rôle catalytique des enzymes du cytochrome P450 dans l'oxydation des médicaments, les principales familles de CYP métabolisant les médicaments et leurs substrats, ainsi que les polymorphismes génétiques qui définissent les phénotypes de métaboliseurs (lent, intermédiaire, normal et ultrarapide). Il traite la superfamille comme un sujet de référence pharmacogénomique et ne fournit pas d'instructions de prescription.

Core questions

• Quelles enzymes du cytochrome P450 métabolisent un médicament donné ?
• Comment les variants génétiques des gènes CYP modifient-ils l'activité enzymatique et le phénotype du métaboliseur ?
• Comment les enzymes CYP contribuent-elles aux interactions médicamenteuses par induction et inhibition ?

Key concepts

• Catalyse par monooxygénase à hème-thiolate
• Principales isoformes métabolisant les médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Nomenclature des allèles en étoile (*)
• Phénotypes de métaboliseurs : lent, intermédiaire, normal, ultrarapide
• Relations substrat, inhibiteur et inducteur
• Traduction génotype-phénotype

Mechanisms

Les enzymes du cytochrome P450 utilisent un centre de fer héminique et de l'oxygène moléculaire, avec des électrons fournis par le NADPH via la P450 réductase, pour insérer un atome d'oxygène dans un substrat – généralement par hydroxylation ou une oxydation apparentée. Cela convertit les médicaments lipophiles en métabolites plus polaires qui peuvent être ensuite conjugués ou excrétés (Wilkinson, 2005). Les gènes codant ces enzymes sont fortement polymorphes : les allèles variants (nommés selon une nomenclature en étoile) peuvent abolir, réduire, augmenter ou dupliquer l'activité enzymatique, produisant le spectre des métaboliseurs lents, intermédiaires, normaux et ultrarapides. Le CYP2D6 est un exemple bien étudié dont les variants du nombre de copies et de la séquence couvrent toute cette gamme (Ingelman-Sundberg, 2004). Étant donné qu'un petit nombre d'enzymes CYP traitent une grande fraction des médicaments, la même isoforme est souvent une voie partagée pour plusieurs médicaments, ce qui est à l'origine de nombreuses interactions médicamenteuses métaboliques (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Le génotype CYP contribue à expliquer pourquoi les patients recevant le même médicament peuvent présenter des expositions et des effets très différents, et les tests pharmacogénomiques basés sur le CYP sont intégrés dans des cadres publiés guidés par le génotype pour plusieurs classes de médicaments (Hicks et al., 2017). Cette entrée explique le mécanisme sous-jacent à titre de référence ; le dosage spécifique est déterminé par les cliniciens en utilisant les directives actuelles et sort de son champ d'application.

Epidemiology

Les allèles variants du CYP sont courants et leurs fréquences diffèrent considérablement entre les populations ; par exemple, la proportion de métaboliseurs lents et ultrarapides du CYP2D6 varie selon l'ascendance, contribuant aux différences de réponse aux médicaments entre les populations (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

Le cytochrome P450 a été nommé d'après le pic d'absorption caractéristique à 450 nanomètres de sa forme réduite liée au monoxyde de carbone, observé au début des années 1960. Les décennies suivantes ont vu le clonage et la caractérisation fonctionnelle des gènes CYP humains et la découverte que des polymorphismes tels que ceux du CYP2D6 expliquent les différences héréditaires dans l'oxydation des médicaments, travaux synthétisés dans les revues pharmacogénomiques de Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) et Evans et McLeod (2003).

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Pourquoi quelques enzymes du cytochrome P450 sont-elles si importantes pour le métabolisme des médicaments ?

Un petit nombre d'isoformes du CYP – en particulier le CYP3A4, le CYP2D6, le CYP2C9 et le CYP2C19 – oxydent une grande proportion des médicaments couramment utilisés, de sorte que les variations ou les interactions affectant ces enzymes peuvent influencer de nombreux médicaments simultanément.

Qu'est-ce qu'un phénotype de métaboliseur ?

C'est une classification (métaboliseur lent, intermédiaire, normal ou ultrarapide) qui résume la quantité d'activité enzymatique fonctionnelle du CYP qu'une personne possède, basée sur la combinaison des allèles variants qu'elle porte.