Induction et inhibition enzymatiques

L'induction et l'inhibition enzymatiques sont les deux principaux mécanismes par lesquels une substance peut modifier la vitesse de métabolisation d'un autre médicament. L'induction augmente la quantité ou l'activité d'une enzyme métabolisante, accélérant la clairance et réduisant souvent les concentrations médicamenteuses, tandis que l'inhibition bloque l'activité enzymatique, ralentissant la clairance et augmentant les concentrations médicamenteuses. Ensemble, elles sont responsables d'une grande partie des interactions médicamenteuses métaboliques cliniquement importantes.

Definition

L'induction enzymatique est une augmentation de l'expression ou de l'activité d'une enzyme métabolisant les médicaments, causée par un médicament ou un autre agent, tandis que l'inhibition enzymatique est une diminution de l'activité de cette enzyme ; les deux altèrent la clairance métabolique des médicaments co-administrés et sont à la base de nombreuses interactions médicamenteuses métaboliques.

Scope

Ce sujet aborde les mécanismes de l'induction enzymatique (principalement via la transcription génique médiatisée par les récepteurs nucléaires) et de l'inhibition enzymatique (compétitive, basée sur le mécanisme et autres), leurs cinétiques, et la manière dont elles entraînent des interactions médicamenteuses. Il s'agit d'une description de référence des mécanismes et ne fournit pas d'instructions de prescription ou d'ajustement posologique.

Core questions

• Quels mécanismes moléculaires entraînent l'induction ou l'inhibition d'une enzyme métabolisante ?
• Comment les cinétiques d'induction et d'inhibition diffèrent-elles ?
• Comment ces processus donnent-ils lieu à des interactions médicamenteuses cliniquement importantes ?

Key concepts

• Induction enzymatique (augmentation de la synthèse ou de l'activité enzymatique)
• Inhibition enzymatique (compétitive et basée sur le mécanisme)
• Régulation par les récepteurs nucléaires (pregnane X receptor, constitutive androstane receptor)
• Médicaments « agresseurs » et « victimes »
• Cinétiques différentes de l'induction par rapport à l'inhibition
• Interactions médicamenteuses métaboliques

Mechanisms

L'induction opère généralement via des récepteurs nucléaires activés par des ligands : un médicament inducteur se lie à un récepteur tel que le pregnane X receptor, ce qui augmente ensuite la transcription des gènes cibles, y compris les enzymes CYP3A, augmentant les niveaux d'enzymes sur plusieurs jours à mesure que de nouvelles protéines s'accumulent (Goodwin et al., 2002). L'inhibition agit plus directement et souvent plus rapidement : un médicament peut entrer en compétition réversible avec un autre pour le site actif de l'enzyme, ou il peut former un complexe inactivateur dans le cas de l'inhibition basée sur le mécanisme (irréversible), réduisant l'activité métabolique jusqu'à ce que le médicament affecté soit éliminé ou qu'une nouvelle enzyme soit synthétisée (Wienkers & Heath, 2005). Étant donné que la clairance métabolique détermine les concentrations médicamenteuses à l'état d'équilibre, un inducteur qui accélère le métabolisme tend à abaisser le niveau d'un médicament « victime » co-administré, tandis qu'un inhibiteur tend à l'augmenter (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

L'induction et l'inhibition expliquent une grande proportion des interactions médicamenteuses cliniquement significatives et constituent une considération de routine lors de l'association de médicaments. Cette entrée décrit les mécanismes à titre de matériel de référence ; les décisions concernant des associations médicamenteuses spécifiques et les modifications de doses sont prises par les cliniciens à l'aide des ressources actuelles sur les interactions et sortent de son champ d'application.

History

L'induction enzymatique par des agents tels que le phénobarbital a été observée au milieu du XXe siècle, mais sa base moléculaire n'est devenue claire qu'avec la découverte, à la fin des années 1990, des récepteurs nucléaires détecteurs de xénobiotiques – le pregnane X receptor et le constitutive androstane receptor – qui régulent la transcription des gènes CYP (Goodwin et al., 2002). La prédiction et la gestion systématiques des interactions métaboliques à partir de données enzymatiques in vitro se sont développées parallèlement à la découverte de médicaments modernes (Wienkers & Heath, 2005).

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Pourquoi l'induction enzymatique prend-elle plus de temps à se développer que l'inhibition ?

L'induction nécessite généralement que la cellule produise davantage de protéines enzymatiques par une transcription génique accrue, ce qui s'accumule sur plusieurs jours, tandis que l'inhibition peut se produire dès que le médicament inhibiteur atteint l'enzyme.

Que sont les médicaments « agresseurs » et « victimes » ?

Dans une interaction métabolique, l'« agresseur » est le médicament qui induit ou inhibe l'enzyme, et la « victime » est le médicament co-administré dont le métabolisme – et par conséquent la concentration sanguine – est modifié en conséquence.