Métabolisme et Biotransformation

Le métabolisme des médicaments, ou biotransformation, est la conversion enzymatique d'un médicament en d'autres espèces chimiques — généralement des métabolites plus hydrosolubles qui sont plus facilement excrétés. Il est classiquement divisé en réactions de Phase I, qui introduisent ou exposent des groupes fonctionnels, et en réactions de Phase II, qui conjuguent le médicament ou son produit de Phase I à une molécule endogène.

Definition

La biotransformation est la modification chimique d'un médicament catalysée par des enzymes au sein de l'organisme, convertissant généralement les composés lipophiles en métabolites plus polaires qui peuvent être éliminés ; elle englobe les réactions de Phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) et de Phase II (conjugaison).

Scope

Ce sujet aborde la transformation enzymatique des médicaments, les familles de réactions de Phase I et de Phase II, le rôle central du système du cytochrome P450 dans le métabolisme hépatique, et les conséquences du métabolisme sur la clairance et les interactions médicamenteuses. Il traite le métabolisme comme un déterminant de la disposition; il est éducatif et ne fournit aucun conseil de dosage individualisé.

Core questions

• Quels systèmes enzymatiques réalisent les principales réactions de Phase I et de Phase II ?
• Comment l'activité du cytochrome P450 régit-elle la clairance métabolique de nombreux médicaments ?
• Pourquoi le métabolisme augmente-t-il généralement la solubilité d'un composé dans l'eau et facilite-t-il son excrétion ?
• Comment l'induction et l'inhibition enzymatiques produisent-elles des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes ?

Key concepts

• Réactions de Phase I (oxydation, réduction, hydrolyse)
• Réactions de Phase II (conjugaison)
• Système enzymatique du cytochrome P450 (CYP)
• Métabolisme hépatique et effet de premier passage
• Induction et inhibition enzymatiques
• Métabolites actifs et réactifs
• Activation des promédicaments (prodrugs)
• Interactions médicamenteuses métaboliques

Mechanisms

La majeure partie du métabolisme des médicaments est catalysée par des enzymes hépatiques. Les réactions de Phase I — principalement des oxydations réalisées par la superfamille du cytochrome P450 — introduisent ou démasquent des groupes fonctionnels polaires, tandis que les réactions de Phase II conjuguent le médicament ou son métabolite à des groupes tels que l'acide glucuronique ou le sulfate, augmentant ainsi davantage la solubilité dans l'eau pour l'excrétion (Guengerich, 2001). La capacité de ces enzymes, associée au flux sanguin hépatique, détermine la clairance hépatique d'un médicament : pour les médicaments à forte extraction, la clairance est limitée par le flux, tandis que pour les médicaments à faible extraction, elle est régie par l'activité enzymatique et la liaison aux protéines (Wilkinson & Shand, 1975). Étant donné que les enzymes P450 peuvent être induites ou inhibées par des composés co-administrés, le métabolisme est un site principal d'interactions médicamenteuses, et des données in vitro sont utilisées pour anticiper de telles interactions à l'avance (Wienkers & Heath, 2005). Le métabolisme n'est pas toujours inactivant : certains métabolites sont pharmacologiquement actifs, et les promédicaments (prodrugs) dépendent du métabolisme pour leur activation.

Clinical relevance

La capacité métabolique, l'induction et l'inhibition enzymatiques, ainsi que la variation génétique des enzymes métabolisantes expliquent une grande partie de la variabilité de l'exposition aux médicaments entre les individus et sont à l'origine de nombreuses interactions médicamenteuses. Cette entrée décrit ces mécanismes comme un arrière-plan pour comprendre les interactions et la variabilité ; elle ne fournit pas d'instructions de dosage ou de gestion des interactions pour un patient donné.

Evidence & guidelines

Les directives réglementaires concernant l'évaluation des interactions médicamenteuses sont fondées sur le cadre du cytochrome P450 et sur le principe de la projection des interactions in vivo à partir de données enzymatiques in vitro (Wienkers & Heath, 2005). La chimie des réactions et le modèle physiologique de la clairance hépatique sont documentés dans des revues complètes (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) et des ouvrages de référence (Rowland & Tozer, 2011).

History

Le système du cytochrome P450 a été identifié comme le moteur du métabolisme oxydatif des médicaments dans la seconde moitié du XXe siècle, et le modèle physiologique reliant la clairance hépatique au flux sanguin de l'organe et à l'activité enzymatique intrinsèque a été articulé en 1975 (Wilkinson & Shand). La caractérisation ultérieure de la diversité des réactions du P450 (Guengerich, 2001) et de la prédiction des interactions in vitro–in vivo (Wienkers & Heath, 2005) a étendu le domaine vers une évaluation prospective de routine des interactions métaboliques.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le métabolisme de Phase I et de Phase II ?

Les réactions de Phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) introduisent ou exposent un groupe fonctionnel réactif, souvent via les enzymes du cytochrome P450. Les réactions de Phase II conjuguent le médicament ou son produit de Phase I à une molécule endogène, produisant généralement un composé plus hydrosoluble et plus facile à excréter.

Pourquoi le système du cytochrome P450 est-il si important dans le métabolisme des médicaments ?

La superfamille du cytochrome P450 catalyse la majorité des réactions oxydatives de Phase I pour les médicaments utilisés en clinique. Étant donné que ces enzymes peuvent être induites ou inhibées par d'autres composés, elles constituent une source majeure d'interactions médicamenteuses métaboliques et de variabilité interindividuelle de l'exposition aux médicaments.