Enzymes et transporteurs du métabolisme des médicaments
Les enzymes et les transporteurs du métabolisme des médicaments sont les systèmes protéiques qui déterminent la manière dont l'organisme traite les médicaments : les enzymes modifient chimiquement les médicaments afin qu'ils puissent être éliminés, tandis que les transporteurs déplacent les médicaments et leurs métabolites à travers les membranes cellulaires. Étant donné que les gènes codant pour ces protéines sont très variables d'un individu à l'autre, ils constituent une préoccupation centrale de la pharmacogénomique et une source majeure de différences dans la réponse aux médicaments.
Definition
Les enzymes et les transporteurs du métabolisme des médicaments sont, respectivement, les enzymes qui catalysent la conversion chimique (biotransformation) des médicaments et d'autres xénobiotiques en formes plus facilement excrétables, et les protéines membranaires qui transportent les médicaments à l'intérieur et à l'extérieur des cellules, déterminant ensemble l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des médicaments.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers les enzymes qui réalisent la biotransformation des médicaments (notamment les enzymes oxydatives du cytochrome P450 et les enzymes de conjugaison du métabolisme de phase II) et vers les transporteurs membranaires qui régissent l'absorption et l'efflux des médicaments. Il explique comment la variation génétique, l'induction enzymatique et l'inhibition enzymatique se combinent pour façonner la disposition des médicaments. Il s'agit d'un aperçu de référence des mécanismes, et non d'un guide de prescription.
Sub-topics
Core questions
- Quelles enzymes et quels transporteurs traitent un médicament donné, et comment leurs variants génétiques modifient-ils sa disposition ?
- Comment les réactions de phase I et de phase II et le transport membranaire se combinent-ils pour déterminer la clairance des médicaments ?
- Comment l'induction et l'inhibition enzymatiques produisent-elles des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes ?
Key concepts
- Biotransformation (métabolisme de phase I et de phase II)
- Système enzymatique du cytochrome P450
- Transporteurs d'absorption et d'efflux des médicaments
- Polymorphisme génétique et phénotype métaboliseur
- Induction et inhibition enzymatiques
- Métabolisme de premier passage et clairance
- Absorption, distribution, métabolisme et élimination (ADME)
Mechanisms
La disposition des médicaments est façonnée par l'action coordonnée des enzymes et des transporteurs. Les réactions de phase I, dominées par les enzymes du cytochrome P450, introduisent ou exposent des groupes fonctionnels par oxydation, réduction ou hydrolyse ; les réactions de phase II conjuguent ensuite le médicament ou son métabolite avec des molécules endogènes pour augmenter la solubilité dans l'eau et favoriser l'excrétion (Wilkinson, 2005). Parallèlement, les transporteurs membranaires contrôlent la quantité de médicament qui pénètre dans les cellules et les tissus et la rapidité avec laquelle lui et ses métabolites sont expulsés, influençant ainsi l'absorption, l'exposition tissulaire et l'élimination (International Transporter Consortium, 2010). La variation héréditaire des gènes codant pour ces protéines modifie leur quantité ou leur activité, de sorte que les individus diffèrent de manière prévisible dans la façon dont ils métabolisent et transportent le même médicament (Evans & Relling, 1999 ; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
La compréhension de ces systèmes enzymatiques et de transporteurs explique une grande partie de la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments et de la susceptibilité aux interactions médicamenteuses, et fournit la base mécanistique des tests pharmacogénomiques. Cette entrée décrit le fonctionnement de ces systèmes comme référence pour l'interprétation de cette variabilité ; elle ne fournit pas de règles de dosage ni de recommandations de traitement individualisées.
Epidemiology
Les allèles variants affectant le métabolisme et le transport des médicaments sont courants dans le monde entier, et leurs fréquences diffèrent nettement selon les populations ancestrales, ce qui est l'une des raisons pour lesquelles la réponse aux médicaments varie entre les groupes. La littérature pharmacogénomique documente qu'une grande partie des médicaments largement utilisés est traitée par un petit nombre d'enzymes et de transporteurs hautement polymorphes (Evans & McLeod, 2003).
History
La reconnaissance que les différences héréditaires façonnent la réponse aux médicaments est née de la pharmacogénétique du milieu du XXe siècle, et s'est accélérée à mesure que les gènes codant pour les enzymes et les transporteurs individuels étaient clonés et caractérisés. Les revues de référence d'Evans et Relling (1999) et d'Evans et McLeod (2003) ont recadré cet ensemble de travaux sous le terme de pharmacogénomique, tandis que Wilkinson (2005) a synthétisé la base métabolique de la variabilité interindividuelle, et l'International Transporter Consortium (2010) a consolidé l'importance parallèle des transporteurs membranaires.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- Quelle est la différence entre les enzymes du métabolisme des médicaments et les transporteurs de médicaments ?
- Les enzymes modifient chimiquement un médicament afin qu'il puisse être dégradé et éliminé, tandis que les transporteurs déplacent physiquement le médicament et ses métabolites à travers les membranes cellulaires, à l'intérieur et à l'extérieur des cellules ; les deux déterminent conjointement la manière dont l'organisme gère un médicament.
- Pourquoi ces systèmes sont-ils importants pour les différences de réponse aux médicaments ?
- Les gènes codant pour ces enzymes et transporteurs sont très variables d'une personne à l'autre, de sorte que les individus peuvent métaboliser ou transporter le même médicament à des vitesses très différentes, ce qui contribue aux différences d'effet et au risque d'interactions médicamenteuses.