Métabolisme et Biotransformation des Médicaments

Le métabolisme des médicaments, ou biotransformation, est la conversion enzymatique d'un médicament en d'autres espèces chimiques — généralement des métabolites plus hydrosolubles qui sont plus facilement excrétés. C'est le principal moyen par lequel l'organisme met fin à l'action de nombreux médicaments, et c'est également la source d'une grande partie de la variabilité pharmacocinétique et de nombreuses interactions médicamenteuses.

Definition

Le métabolisme des médicaments (biotransformation) est la modification chimique d'un médicament catalysée par des enzymes, le convertissant généralement en métabolites plus polaires ; les réactions de phase I introduisent ou exposent des groupes fonctionnels (principalement par oxydation), et les réactions de phase II conjuguent le médicament ou son produit de phase I avec une molécule endogène.

Scope

Cette entrée couvre les réactions de phase I et de phase II de la biotransformation, le système enzymatique du cytochrome P450, la formation de métabolites actifs et réactifs, la régulation des enzymes métabolisantes par les récepteurs xénobiotiques, et la base des interactions médicamenteuses métaboliques. Il s'agit d'une référence conceptuelle qui ne fournit aucune directive posologique.

Core questions

• Quelles enzymes réalisent la biotransformation, et en quoi les réactions de phase I et de phase II diffèrent-elles ?
• Comment le métabolisme convertit-il les médicaments en espèces plus facilement excrétées, et parfois plus ou moins actives ?
• Comment les enzymes du cytochrome P450 sont-elles à la base de nombreuses interactions médicamenteuses ?
• Qu'est-ce qui régule l'expression des enzymes métabolisant les médicaments ?

Key concepts

• Phase I (oxydation, réduction, hydrolyse)
• Phase II (conjugaison : glucuronidation, sulfatation, acétylation)
• Familles d'enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• Métabolites actifs et réactifs
• Activation de prodrogue
• Induction et inhibition enzymatique
• Métabolisme de premier passage (présystémique)
• Variation pharmacogénétique du métabolisme

Key theories

Cadre de la biotransformation en phase I / phase II

Organise le métabolisme en réactions de fonctionnalisation (phase I, principalement l'oxydation médiatisée par le cytochrome P450) qui introduisent ou démasquent des groupes réactifs, et en réactions de conjugaison (phase II) qui fixent des fragments endogènes polaires pour produire des produits hautement hydrosolubles et facilement excrétés.

Régulation des enzymes métabolisantes par les récepteurs xénobiotiques

Les récepteurs nucléaires activés par des ligands (tels que PXR et CAR) détectent les médicaments et autres xénobiotiques et induisent les enzymes et les transporteurs qui les éliminent, fournissant une base moléculaire à l'induction enzymatique et aux réponses métaboliques adaptatives.

Mechanisms

La biotransformation se déroule généralement en deux phases coordonnées. Les réactions de phase I — les plus importantes étant les oxydations catalysées par la superfamille du cytochrome P450 (CYP) — introduisent ou exposent des groupes fonctionnels polaires ; les réactions de phase II conjuguent ensuite le médicament ou son métabolite de phase I avec de l'acide glucuronique, du sulfate, du glutathion ou d'autres molécules endogènes pour produire des produits hautement hydrosolubles adaptés à l'excrétion. Le métabolisme inactive généralement un médicament, mais il peut aussi générer des métabolites actifs ou activer une prodrogue, et occasionnellement produire des métabolites chimiquement réactifs impliqués dans la toxicité. Étant donné que les enzymes CYP individuelles traitent de nombreux substrats, un médicament peut inhiber ou induire le métabolisme d'un autre, entraînant des interactions médicamenteuses ; les récepteurs nucléaires détecteurs de xénobiotiques tels que PXR et CAR médient l'induction en régulant à la hausse les enzymes pertinentes.

Clinical relevance

Le métabolisme est un déterminant majeur de la durée et de l'intensité de l'action d'un médicament, et une source principale d'interactions médicamenteuses et de variabilité interindividuelle, ce qui est essentiel pour l'interprétation de l'exposition aux médicaments. Cette entrée est une référence mécanistique et ne fournit pas de conseils de traitement ou de posologie individualisés.

Evidence & guidelines

Le cadre du cytochrome P450 et l'utilisation de substrats et d'inhibiteurs sondes étayent les directives réglementaires sur l'évaluation des interactions médicamenteuses métaboliques pendant le développement des médicaments, et le schéma de phase I / phase II est codifié dans les textes de pharmacologie et de pharmacocinétique clinique.

History

L'étude systématique de la biotransformation s'est développée tout au long du XXe siècle à mesure que les réactions d'oxydation, de réduction et de conjugaison étaient cataloguées et organisées selon le schéma de phase I et de phase II. La découverte et la caractérisation du cytochrome P450 en tant que système enzymatique oxydant polyvalent ont transformé le domaine, expliquant à la fois l'étendue de l'oxydation des médicaments et la base de nombreuses interactions. L'identification ultérieure des récepteurs nucléaires détecteurs de xénobiotiques a clarifié comment l'exposition aux médicaments induit les enzymes qui les métabolisent.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le métabolisme de phase I et de phase II ?

Les réactions de phase I (principalement les oxydations par le cytochrome P450) introduisent ou exposent des groupes fonctionnels réactifs, tandis que les réactions de phase II conjuguent le médicament ou son produit de phase I avec une molécule endogène polaire pour le rendre hydrosoluble et facilement excrété.

Le métabolisme inactive-t-il toujours un médicament ?

Non. Le métabolisme inactive généralement un médicament, mais il peut aussi produire des métabolites pharmacologiquement actifs, activer une prodrogue inactive, ou occasionnellement générer des métabolites réactifs associés à la toxicité.