Métabolisme de phase I : Oxydation et réduction

Le métabolisme de phase I comprend les réactions de fonctionnalisation de la biotransformation des médicaments — oxydation, réduction et hydrolyse — qui introduisent ou démasquent un groupe chimique réactif tel qu'un groupe hydroxyle, amino ou carboxyle. Ces réactions, dominées par l'oxydation catalysée par les enzymes du cytochrome P450, augmentent modestement la polarité d'un médicament et le préparent souvent aux réactions de conjugaison de la phase II. La phase I peut inactiver un médicament, activer une prodrogue ou générer des intermédiaires réactifs.

Definition

Le métabolisme de phase I est l'ensemble des réactions de fonctionnalisation — oxydation, réduction et hydrolyse — qui ajoutent ou exposent un groupe fonctionnel polaire sur un médicament, typiquement via le cytochrome P450 et d'autres enzymes oxydoréductases, altérant son activité et le préparant à l'excrétion ou à une conjugaison ultérieure.

Scope

Le sujet couvre la chimie des réactions de phase I, en particulier les oxydations catalysées par le cytochrome P450 (hydroxylation, désalkylation, époxydation, oxydation d'hétéroatomes), ainsi que les réductions et les contributions des oxydoréductases non-CYP telles que les monooxygénases à flavine. Il traite la phase I comme un sujet chimique et pharmacologique au sein du métabolisme des médicaments, distinct de la conjugaison de phase II mais y contribuant ; il ne s'agit pas de directives de dosage clinique.

Core questions

• Quels changements chimiques définissent une réaction de fonctionnalisation de phase I ?
• Pourquoi l'oxydation catalysée par le cytochrome P450 est-elle la voie dominante de la phase I ?
• Comment la réduction et l'hydrolyse contribuent-elles au métabolisme de phase I ?
• Quand une réaction de phase I inactive-t-elle, active-t-elle ou bioactive-t-elle un médicament ?
• Comment le métabolisme de phase I est-il lié à la conjugaison ultérieure de phase II ?

Key concepts

• Réactions de fonctionnalisation
• Oxydation par le cytochrome P450
• Hydroxylation et désalkylation
• Époxydation et oxydation d'hétéroatomes
• Réactions de réduction
• Hydrolyse (estérases et amidases)
• Monooxygénases à flavine
• Intermédiaires réactifs
• Activation des prodrogues

Mechanisms

La majeure partie du métabolisme de phase I est oxydative et est réalisée par les monooxygénases du cytochrome P450, qui utilisent l'oxygène moléculaire et le NADPH pour insérer un seul atome d'oxygène dans le substrat. Les réactions caractéristiques comprennent l'hydroxylation aliphatique et aromatique, la N- et O-désalkylation, l'époxydation des doubles liaisons et l'oxydation des hétéroatomes d'azote et de soufre ; d'autres oxydoréductases telles que les monooxygénases à flavine et les monoamine oxydases contribuent à des substrats particuliers. Les réactions réductrices (des groupes nitro, azo et carbonyle) et les réactions hydrolytiques (clivage des esters et amides par les estérases et amidases) complètent le répertoire de fonctionnalisation. L'effet net est un métabolite plus polaire portant un site de fixation pour la conjugaison de phase II ; lorsque l'oxydation produit une espèce électrophile telle qu'un oxyde d'arène ou une quinone, la même chimie peut être à l'origine de la bioactivation et de la toxicité.

Clinical relevance

Le métabolisme de phase I régit la vitesse à laquelle de nombreux médicaments sont éliminés et est l'étape la plus souvent modifiée par l'induction ou l'inhibition enzymatique et par les différences génétiques des enzymes CYP, ce qui contribue à expliquer la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments. C'est aussi la voie par laquelle plusieurs prodrogues sont activées et par laquelle certains médicaments forment des métabolites réactifs. Cette entrée explique ces mécanismes chimiques à titre de connaissances de référence et ne fournit pas de conseils de dosage ou de traitement individualisés.

Evidence & guidelines

Les preuves concernant les voies de phase I proviennent principalement d'études in vitro avec des enzymes recombinantes, des microsomes hépatiques et des hépatocytes, complétées par des données pharmacocinétiques humaines et des analyses structure-activité, telles que synthétisées dans les revues et textes sur le métabolisme des médicaments. Les directives réglementaires sur le métabolisme des médicaments et les interactions médicamenteuses (par exemple de la FDA américaine et de l'EMA) s'appuient sur ces preuves, mais l'entrée thématique est un aperçu éducatif plutôt qu'un protocole.

History

Les phases I et II ont été distinguées conceptuellement au milieu du XXe siècle comme les étapes de fonctionnalisation et de conjugaison de la biotransformation. L'identification du cytochrome P450 comme pigment activateur d'oxygène responsable de l'oxydation microsomale des médicaments au début des années 1960, et l'étude mécanistique ultérieure de son cycle catalytique, ont établi l'oxydation comme le processus central de la phase I et ont fait de la chimie de ces réactions un fondement du métabolisme moderne des médicaments.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Pourquoi l'oxydation est-elle la réaction de phase I la plus courante ?

Parce que la famille des enzymes du cytochrome P450 est abondante dans le foie et largement tolérante aux substrats, les réactions oxydatives telles que l'hydroxylation et la désalkylation prennent en charge une grande partie de la fonctionnalisation des médicaments.

Chaque médicament subit-il la phase I avant la phase II ?

Non. De nombreux médicaments portent déjà un groupe fonctionnel approprié et sont conjugués directement en phase II, tandis que d'autres sont éliminés inchangés ; la phase I ne précède la phase II que lorsqu'un site de fixation fonctionnel doit d'abord être ajouté ou exposé.