Métabolisme des médicaments et biotransformation
Le métabolisme des médicaments, ou biotransformation, est l'ensemble des réactions chimiques catalysées par des enzymes par lesquelles l'organisme convertit les médicaments et d'autres composés étrangers (xénobiotiques) en différentes molécules appelées métabolites. Ces réactions rendent généralement un médicament lipophile plus hydrosoluble afin qu'il puisse être excrété, et elles peuvent inactiver un médicament, parfois activer une prodrogue, et occasionnellement générer des espèces réactives qui contribuent à la toxicité. En tant que domaine de la chimie médicinale et pharmaceutique, il relie la structure chimique d'une molécule à son devenir biologique.
Definition
Le métabolisme des médicaments (biotransformation) est la conversion enzymatique d'un médicament en un ou plusieurs métabolites chimiquement distincts, augmentant généralement l'hydrophilie pour faciliter l'élimination et modifiant l'activité pharmacologique et toxicologique du composé parent.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur sur la manière dont l'organisme transforme chimiquement les médicaments : la division classique en réactions de phase I (fonctionnalisation) et de phase II (conjugaison), les principales familles d'enzymes qui les catalysent, les facteurs génétiques et environnementaux qui font varier le métabolisme entre les individus, et la formation de métabolites toxiques. Il présente le métabolisme comme un sujet chimique et pharmacologique sous-jacent à la conception des médicaments, à la science de l'absorption-distribution-métabolisme-excrétion (ADME) et à la prédiction des interactions médicamenteuses ; il ne s'agit pas de recommandations de posologie clinique.
Sub-topics
Core questions
- Comment l'organisme transforme-t-il chimiquement un médicament en métabolites pouvant être excrétés ?
- Qu'est-ce qui distingue les réactions de fonctionnalisation de phase I des réactions de conjugaison de phase II ?
- Quelles familles d'enzymes réalisent la biotransformation, et qu'est-ce qui détermine leur activité ?
- Pourquoi le taux et la voie du métabolisme diffèrent-ils si largement entre les individus ?
- Quand le métabolisme inactive-t-il un médicament, active-t-il une prodrogue ou crée-t-il un métabolite toxique ?
Key concepts
- Biotransformation
- Réactions de phase I (fonctionnalisation)
- Réactions de phase II (conjugaison)
- Enzymes du cytochrome P450
- Métabolisme de premier passage
- Activation des prodrogues
- Métabolites réactifs (toxiques)
- Induction et inhibition enzymatique
- Variabilité pharmacogénétique
- Clairance et élimination
Mechanisms
La biotransformation est classiquement organisée en deux étapes. Les réactions de phase I introduisent ou démasquent un groupe fonctionnel (par exemple un groupe hydroxyle, amino ou carboxyle) par oxydation, réduction ou hydrolyse, le plus souvent catalysées par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ; ces réactions augmentent modestement la polarité et inactivent fréquemment le médicament, bien qu'elles puissent également générer des intermédiaires réactifs. Les réactions de phase II conjuguent ensuite le médicament parent ou son métabolite de phase I avec une molécule endogène telle que l'acide glucuronique, le sulfate, le glutathion, ou un groupe acétyle ou méthyle, produisant généralement un produit beaucoup plus hydrosoluble et facilement excrété. L'équilibre entre ces systèmes enzymatiques, ainsi que leur induction ou inhibition par d'autres médicaments et leur activité déterminée génétiquement, régit la quantité de médicament actif qui atteint la circulation systémique et la durée de sa persistance.
Clinical relevance
La compréhension de la biotransformation explique pourquoi les médicaments diffèrent par leur durée d'action, pourquoi deux médicaments administrés ensemble peuvent modifier leurs niveaux respectifs via des enzymes partagées, et pourquoi certains patients métabolisent un médicament beaucoup plus rapidement ou plus lentement que d'autres. Elle sous-tend la conception des prodrogues et des molécules métaboliquement stables, ainsi que l'interprétation des études d'interactions médicamenteuses et de pharmacogénétique. Ce domaine décrit les bases chimiques et biologiques de ces phénomènes et n'est pas une source d'instructions de posologie ou de traitement individualisées.
Evidence & guidelines
Les connaissances dans ce domaine reposent sur des études enzymatiques et microsomales in vitro, des données pharmacocinétiques animales et humaines, et des analyses structure-activité, synthétisées dans des revues narratives et des manuels de métabolisme des médicaments. Les directives réglementaires sur les études de métabolisme des médicaments et d'interactions médicamenteuses (par exemple de la FDA américaine et de l'EMA) et les cadres de posologie pharmacogénétique (tels que ceux du CPIC et du Dutch Pharmacogenetics Working Group) traduisent cette science en attentes pour le développement et la prescription des médicaments, mais l'entrée de ce domaine elle-même est un aperçu éducatif plutôt qu'un protocole clinique.
History
La reconnaissance que l'organisme modifie chimiquement les médicaments remonte aux études du XIXe siècle sur des substances telles que l'acide benzoïque, mais le métabolisme moderne des médicaments a pris forme au milieu du XXe siècle avec la division conceptuelle de la biotransformation par R. T. Williams en réactions de fonctionnalisation et de conjugaison. La découverte et la caractérisation des enzymes du cytochrome P450 à partir des années 1960, puis le clonage moléculaire des familles d'enzymes CYP humaines et de conjugaison, ont transformé ce domaine en une science chimique mécanistique centrale pour la découverte de médicaments et la prédiction de l'ADME.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- Quelle est la différence entre le métabolisme des médicaments et la biotransformation ?
- Les deux termes sont utilisés de manière interchangeable pour désigner la conversion chimique d'un médicament en métabolites, catalysée par des enzymes ; la « biotransformation » met l'accent sur le changement chimique, tandis que le « métabolisme des médicaments » est l'appellation pharmacologique courante.
- Le métabolisme inactive-t-il toujours un médicament ?
- Non. Le métabolisme réduit généralement l'activité et facilite l'excrétion, mais il peut convertir une prodrogue inactive en sa forme active, ou générer un métabolite réactif qui contribue à la toxicité.