Métabolisme de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse)

Le métabolisme de phase I comprend les réactions de fonctionnalisation de la biotransformation — oxydation, réduction et hydrolyse — qui introduisent ou exposent un groupe fonctionnel polaire sur une molécule de médicament. Ces réactions, dominées par les enzymes du cytochrome P450, préparent soit un composé à la conjugaison de phase II, soit produisent directement un métabolite plus hydrosoluble (et parfois plus réactif).

Definition

Le métabolisme de phase I est l'ensemble des réactions de biotransformation qui fonctionnalisent un médicament — en ajoutant ou en démasquant un groupe réactif par oxydation, réduction ou hydrolyse — produisant généralement un métabolite plus polaire ou un substrat pour une conjugaison de phase II ultérieure.

Scope

Ce sujet couvre les trois types de réactions de phase I, les systèmes enzymatiques qui les réalisent, ainsi que les conséquences de la fonctionnalisation sur la clairance, l'activité des métabolites et la formation de métabolites réactifs. Il a un but éducatif et n'offre aucune recommandation posologique.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue l'oxydation, la réduction et l'hydrolyse en tant que réactions de phase I ?
• Quelles enzymes catalysent les principales oxydations de phase I ?
• Comment la fonctionnalisation prépare-t-elle un médicament à la conjugaison de phase II ?
• Quand les réactions de phase I génèrent-elles des métabolites actifs ou réactifs ?

Key concepts

• Réactions de fonctionnalisation
• Oxydation (médiée par le cytochrome P450)
• Réduction
• Hydrolyse (estérases, amidases, époxyde hydrolase)
• Métabolites réactifs et actifs
• Monooxygénases à flavine
• Exposition des groupes polaires du substrat pour la conjugaison

Mechanisms

Les réactions de phase I agissent sur la molécule de médicament elle-même pour créer ou révéler un groupe fonctionnel. Les oxydations sont les plus nombreuses et sont principalement réalisées par la superfamille du cytochrome P450, avec des contributions des monooxygénases à flavine et d'autres oxydases ; ces réactions hydroxylent les atomes de carbone, désalkylent les hétéroatomes et oxydent l'azote ou le soufre (Guengerich, 2007). Les réductions (par exemple des groupes azo, nitro ou carbonyle) et les hydrolyses (des esters et amides par les estérases et amidases, ou des époxydes par l'époxyde hydrolase) complètent cet ensemble. Le groupe nouvellement introduit augmente à la fois la polarité et fournit un point d'ancrage chimique pour la conjugaison de phase II. Étant donné que l'oxydation peut générer des intermédiaires électrophiles, le métabolisme de phase I est également l'étape où des métabolites réactifs impliqués dans la toxicité peuvent apparaître (Guengerich, 2007). La capacité globale de ces enzymes, en particulier les P450, est un déterminant principal de la clairance métabolique et de la variabilité inter-patients de l'exposition (Wilkinson, 2005 ; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

La capacité de phase I, et sa modulation par l'induction enzymatique, l'inhibition et la variation génétique, contribue aux différences d'exposition aux médicaments entre les individus et à la toxicité liée aux métabolites réactifs. Cette entrée décrit la chimie et l'enzymologie comme matériel de référence ; elle ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de dosage ou d'interaction.

Evidence & guidelines

La chimie des réactions et le rôle dominant du cytochrome P450 dans la fonctionnalisation oxydative sont documentés dans des revues complètes (Guengerich, 2007 ; Zanger & Schwab, 2013), et le lien entre la capacité métabolique de phase I et la variabilité de la réponse aux médicaments est résumé dans des revues cliniques majeures (Wilkinson, 2005) et des ouvrages de référence (Rowland & Tozer, 2011).

History

La reconnaissance que l'oxydation des médicaments est catalysée par une hémoprotéine présentant une absorbance caractéristique à 450 nm a établi le cytochrome P450 comme le système enzymatique central de phase I à la fin du XXe siècle. Le schéma en deux phases — fonctionnalisation suivie de conjugaison — est devenu le cadre standard pour décrire la biotransformation, les travaux ultérieurs soulignant à la fois la diversité des réactions du P450 et leur rôle dans la génération de métabolites réactifs (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le métabolisme de phase I et de phase II ?

Les réactions de phase I fonctionnalisent le médicament — en ajoutant ou en exposant un groupe réactif par oxydation, réduction ou hydrolyse — tandis que les réactions de phase II conjuguent le médicament ou son produit de phase I à une molécule endogène. La phase I précède souvent, mais pas toujours, la phase II.

Les réactions de phase I inactivent-elles toujours un médicament ?

Non. La fonctionnalisation peut produire des métabolites pharmacologiquement actifs, inactifs ou chimiquement réactifs ; les promédicaments, en particulier, dépendent des réactions de phase I (ou de phase II) pour générer leur forme active.