Enzymes de conjugaison de phase II

Les enzymes de conjugaison de phase II fixent un groupe chimique endogène – tel que l'acide glucuronique, le sulfate, le glutathion ou un groupe acétyle – à un médicament ou à son métabolite de phase I, le rendant plus hydrosoluble et plus facile à excréter. Ces enzymes transférases, notamment les UDP-glucuronosyltransférases, les sulfotransférases, les glutathion S-transférases, les N-acétyltransférases et la thiopurine S-méthyltransférase, constituent un volet important et génétiquement variable du métabolisme des médicaments.

Definition

Les enzymes de conjugaison de phase II sont des enzymes transférases qui fixent de manière covalente une entité endogène (telle que l'acide glucuronique, le sulfate, le glutathion, un groupe acétyle ou un groupe méthyle) à un médicament ou à son métabolite, augmentant généralement la solubilité dans l'eau et favorisant l'élimination.

Scope

Ce sujet aborde les principales familles d'enzymes de phase II (de conjugaison), les réactions de conjugaison qu'elles catalysent, ainsi que les conséquences pharmacogénomiques de leur variation génétique. Il s'agit d'une description de référence des mécanismes et ne fournit pas d'instructions de dosage ou de traitement.

Core questions

• Quelles réactions de conjugaison et familles d'enzymes constituent le métabolisme de phase II ?
• Comment la variation génétique des enzymes de conjugaison affecte-t-elle l'élimination et la toxicité des médicaments ?
• Quand la conjugaison inactive-t-elle un médicament par opposition à la modification de sa disposition par d'autres moyens ?

Key concepts

• Glucuronidation (UDP-glucuronosyltransférases, UGT)
• Sulfatation (sulfotransférases, SULT)
• Conjugaison au glutathion (glutathion S-transférases, GST)
• Acétylation (N-acétyltransférases, NAT1/NAT2)
• Méthylation (par exemple, thiopurine S-méthyltransférase, TPMT)
• Transfert d'un groupe endogène dépendant d'un cofacteur
• Polymorphisme génétique et déficience enzymatique

Mechanisms

Les enzymes de phase II catalysent le transfert d'un groupe endogène d'un cofacteur vers un groupe fonctionnel du médicament ou de son métabolite de phase I. La glucuronidation, la voie la plus importante, est réalisée par les UDP-glucuronosyltransférases utilisant l'acide UDP-glucuronique ; d'autres voies incluent la sulfatation, la conjugaison au glutathion, l'acétylation et la méthylation (Tukey & Strassburg, 2000). Le groupe ajouté augmente généralement la solubilité dans l'eau et abolit l'activité pharmacologique, facilitant l'excrétion biliaire ou rénale (Wilkinson, 2005). Plusieurs de ces enzymes sont nettement polymorphes, de sorte qu'une déficience héréditaire ou une activité réduite peut ralentir l'élimination et augmenter l'exposition – un exemple pharmacogénomique classique étant l'activité réduite de la thiopurine S-méthyltransférase affectant le métabolisme des thiopurines (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

La variation de la conjugaison de phase II explique une partie de la différence interindividuelle d'exposition aux médicaments et, pour certains médicaments, le risque d'accumulation lorsqu'une enzyme de conjugaison est déficiente. Cette entrée décrit ces mécanismes comme matériel de référence et ne constitue pas une base pour les décisions individuelles de dosage ou de traitement.

Epidemiology

Les déficiences génétiques des enzymes de phase II varient en fréquence selon les populations ; par exemple, les proportions d'acétylateurs lents et rapides (reflétant la variation de NAT2) et de porteurs de thiopurine S-méthyltransférase à faible activité diffèrent selon l'ascendance, contribuant aux différences populationnelles dans le métabolisme des médicaments (Evans & McLeod, 2003).

History

La conjugaison a été reconnue comme la deuxième des deux phases du métabolisme des médicaments de R. T. Williams, et les familles de transférases individuelles ont été progressivement clonées et caractérisées tout au long de la fin du XXe siècle. Les découvertes pharmacogénétiques – notamment le polymorphisme d'acétylation et la déficience en thiopurine S-méthyltransférase – ont établi les enzymes de phase II comme une source de variation héréditaire cliniquement significative, les UDP-glucuronosyltransférases ayant été examinées en détail par Tukey et Strassburg (2000).

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Que fait la conjugaison à un médicament ?

Elle fixe un groupe chimique endogène au médicament ou à son métabolite, rendant généralement la molécule plus hydrosoluble et pharmacologiquement inactive afin que le corps puisse l'excréter plus facilement.

Pourquoi une déficience enzymatique de phase II est-elle importante ?

Si une enzyme de conjugaison présente une activité réduite ou absente en raison d'une variation génétique, un médicament qui dépend de cette enzyme peut être éliminé plus lentement et s'accumuler, ce qui peut augmenter le risque d'effets liés à la dose pour les médicaments concernés.