Mutations non-sens et par décalage du cadre de lecture

Les mutations non-sens et par décalage du cadre de lecture tendent toutes deux à tronquer une protéine. Une mutation non-sens convertit un codon d'acide aminé en un codon stop prématuré, tandis qu'un décalage du cadre de lecture, causé par l'insertion ou la délétion d'un nombre de bases non divisible par trois, décale le cadre de lecture de sorte que les codons en aval sont mal interprétés et qu'un codon stop prématuré est généralement atteint. Ces deux mécanismes sont des causes fréquentes de perte de fonction dans les maladies génétiques.

Definition

Une mutation non-sens est un changement qui convertit un codon sens en un codon stop, terminant prématurément la traduction ; une mutation par décalage du cadre de lecture est une insertion ou une délétion d'un nombre de nucléotides qui n'est pas un multiple de trois, ce qui décale le cadre de lecture en aval et produit généralement un codon stop prématuré.

Scope

Ce sujet aborde deux mécanismes de troncation : les substitutions non-sens qui introduisent un codon de terminaison prématuré, et les petites insertions ou délétions qui décalent le cadre de lecture traductionnel. Il traite de leur conséquence commune en aval — la terminaison prématurée, souvent suivie par la dégradation de l'ARNm par non-sens (nonsense-mediated decay) — et de la manière dont les variants tronquants sont interprétés. Il s'agit d'une entrée de référence, et non d'une directive clinique ; les substitutions d'une seule base qui préservent le cadre de lecture sont traitées sous la rubrique des mutations ponctuelles.

Key concepts

• Codon de terminaison prématuré
• Cadre de lecture
• Insertion/délétion (indel)
• Dégradation de l'ARNm par non-sens (NMD)
• Perte de fonction
• Variant tronquant
• Haploinsuffisance

Mechanisms

Une mutation non-sens crée un codon de terminaison prématuré directement par une substitution de base. Un décalage du cadre de lecture survient lorsqu'une insertion ou une délétion dont la longueur n'est pas un multiple de trois altère le regroupement des nucléotides en codons, de sorte que tout ce qui se trouve en aval est lu dans un cadre de lecture différent et qu'un codon stop est généralement rencontré peu après. Dans les deux cas, le résultat est souvent une protéine tronquée ou non fonctionnelle. De nombreux transcrits portant un codon de terminaison prématuré sont reconnus et dégradés par la dégradation de l'ARNm par non-sens (NMD), une voie de surveillance qui réduit la production de protéines tronquées potentiellement nocives (Kervestin & Jacobson, 2012). L'action de la NMD dépend de la position du codon stop prématuré par rapport à des caractéristiques telles que la dernière jonction exon-exon, ce qui influence si un variant tronquant entraîne une perte de fonction ou un produit altéré résiduel.

Clinical relevance

Les variants non-sens et par décalage du cadre de lecture sont fréquemment classés comme étant probablement des pertes de fonction et, dans les gènes où la perte de fonction est un mécanisme de maladie établi, ont un poids important en faveur de la pathogenicité dans les cadres d'interprétation. Leur effet peut être modulé par la NMD et par la position du changement au sein du gène. Ce sujet décrit comment ces variants sont reconnus, nommés et pondérés et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

Le cadre ACMG/AMP (Richards et al., 2015) considère les variants nuls prédits (y compris les changements non-sens et par décalage du cadre de lecture) comme une preuve solide de pathogenicité dans les gènes où la perte de fonction est un mécanisme connu, avec des réserves concernant la position du variant et la NMD ; la nomenclature HGVS (den Dunnen et al., 2016) standardise la description de ces changements.

Debates

Tous les variants tronquants se comportent-ils comme des allèles nuls ?

Les variants tronquants situés près de l'extrémité 3' d'un gène, dans le dernier exon, ou dans les transcrits qui échappent à la dégradation par non-sens peuvent produire une protéine tronquée partiellement fonctionnelle ou stable plutôt qu'une perte de fonction complète, de sorte que la position du codon stop prématuré est importante pour l'interprétation.

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

Pourquoi un décalage du cadre de lecture crée-t-il généralement un codon stop prématuré ?

Le décalage du cadre de lecture modifie la manière dont tous les nucléotides en aval sont regroupés en codons, produisant une nouvelle séquence essentiellement aléatoire dans laquelle l'un des trois codons stop est généralement rencontré sur une courte distance.

Qu'est-ce que la dégradation par non-sens ?

C'est une voie de surveillance cellulaire qui détecte les ARN messagers portant un codon de terminaison prématuré et les dégrade, réduisant ainsi la production de protéines tronquées et influençant par conséquent la conséquence des variants non-sens et par décalage du cadre de lecture.