Leucémie myéloïde chronique

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une néoplasie myéloproliférative due au gène de fusion BCR-ABL1, conséquence moléculaire du chromosome Philadelphie. Elle constitue le prototype d'un cancer défini par une lésion génétique récurrente unique, et elle évolue généralement d'une phase chronique indolente vers des phases accélérée et blastique plus agressives si le clone n'est pas maîtrisé.

Definition

La leucémie myéloïde chronique est une néoplasie myéloproliférative clonale de la cellule souche hématopoïétique définie par le gène de fusion BCR-ABL1 résultant du chromosome Philadelphie, qui code une tyrosine kinase constitutivement active qui entraîne l'expansion de la lignée granulocytaire.

Scope

Ce sujet aborde la biologie et l'histoire naturelle de la LMC : le chromosome Philadelphie et la fusion BCR-ABL1, la tyrosine kinase constitutivement active qu'il code, l'évolution clinique en trois phases et le rôle de la surveillance moléculaire. Il s'agit d'un matériel de référence sur la maladie et ses bases scientifiques, et non d'un protocole de traitement ; les schémas thérapeutiques médicamenteux spécifiques et les posologies ne sont pas abordés.

Key concepts

• Chromosome Philadelphie (t(9;22))
• Gène de fusion BCR-ABL1
• Tyrosine kinase constitutivement active
• Phases chronique, accélérée et blastique
• Surveillance du transcrit BCR-ABL1
• Inhibition de la tyrosine kinase comme concept de thérapie ciblée
• Réponse cytogénétique et moléculaire

Mechanisms

Une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 crée le chromosome Philadelphie et fusionne les gènes BCR et ABL1. La protéine BCR-ABL1 résultante est une tyrosine kinase constitutivement active qui stimule la prolifération et la survie des progéniteurs myéloïdes indépendamment des signaux de croissance normaux, produisant la masse granulocytaire accrue qui caractérise la maladie. Ce moteur moléculaire unique et bien défini fait de la LMC le paradigme de la thérapie ciblée contre le cancer par l'inhibition de la tyrosine kinase, et le niveau de transcrit BCR-ABL1 fournit un marqueur quantitatif de la charge de la maladie (Rowley, 1973 ; Hochhaus et al., 2020).

Clinical relevance

La LMC est un exemple éloquent de la manière dont l'identification d'un moteur moléculaire spécifique modifie la compréhension et la surveillance d'un cancer, et sa prise en charge est désormais guidée par la réponse moléculaire quantitative. Cette entrée décrit la maladie et sa biologie à un niveau de référence et ne fournit pas de recommandations diagnostiques ou thérapeutiques individualisées.

Epidemiology

La LMC est une leucémie rare chez l'adulte, dont l'incidence augmente avec l'âge et présente une légère prédominance masculine ; avec un contrôle efficace du clone moteur, la prévalence a augmenté à mesure que les individus affectés vivent plus longtemps (Hochhaus et al., 2020).

Evidence & guidelines

Le diagnostic, la définition des phases et les jalons de réponse pour la LMC sont abordés par la classification myéloïde de l'OMS et par les recommandations d'experts telles que celles de l'European LeukemiaNet, qui définissent les critères de réponse moléculaire et cytogénétique ainsi que les intervalles de surveillance (Arber et al., 2016 ; Hochhaus et al., 2020).

History

Nowell et Hungerford ont décrit le petit chromosome marqueur — nommé plus tard chromosome Philadelphie — dans la leucémie granulocytaire chronique en 1960, et Rowley a montré en 1973 qu'il résulte d'une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22. L'identification de la fusion BCR-ABL1 et de son activité kinase a ensuite établi la LMC comme le modèle de la thérapie moléculairement ciblée (Nowell & Hungerford, 1960 ; Rowley, 1973).

Key figures

• Janet Rowley
• Peter Nowell
• David Hungerford

Seminal works

• nowell-hungerford-1960
• rowley-1973

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui cause la leucémie myéloïde chronique au niveau moléculaire ?

Le gène de fusion BCR-ABL1, formé par la translocation qui crée le chromosome Philadelphie, code une tyrosine kinase constitutivement active qui entraîne une expansion incontrôlée de la lignée myéloïde.

Quelles sont les phases de la LMC ?

La LMC est classiquement décrite en trois phases : une phase chronique, une phase accélérée et une phase blastique, la progression reflétant une agressivité biologique croissante si le clone n'est pas maîtrisé.