Kinases de point de contrôle et réponse aux dommages de l'ADN

Les points de contrôle du cycle cellulaire sont des mécanismes de surveillance qui interrompent la division lorsque le génome est endommagé ou que la réplication est incomplète, accordant ainsi à la cellule le temps nécessaire pour se réparer avant de poursuivre son cycle. La réponse aux dommages de l'ADN (DDR) est le réseau de signalisation qui détecte les lésions et transmet l'alarme via des kinases apicales et effectrices, coordonnant l'arrêt, la réparation et, si nécessaire, la mort cellulaire.

Definition

La réponse aux dommages de l'ADN est un réseau de transduction de signal dans lequel des protéines senseurs détectent les lésions de l'ADN ou la réplication bloquée et activent des kinases de point de contrôle qui arrêtent le cycle cellulaire et favorisent la réparation ; les points de contrôle eux-mêmes sont les points régulés où la progression est bloquée jusqu'à ce que les conditions soient corrigées.

Scope

Cette entrée décrit la manière dont les dommages à l'ADN sont détectés, comment le signal est relayé par les kinases ATM, ATR, CHK1 et CHK2, comment ces signaux imposent les points de contrôle G1/S, intra-S et G2/M, et comment la réponse est intégrée à la réparation de l'ADN et à la voie p53. Il s'agit d'une entrée de référence mécanistique, et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Comment une cellule détecte-t-elle différents types de dommages à l'ADN ?
• Comment un signal de dommage est-il amplifié et transmis à la machinerie du cycle cellulaire ?
• Qu'est-ce qui distingue les points de contrôle G1/S, intra-S et G2/M ?
• Quand la réponse passe-t-elle de l'arrêt-et-réparation à la mort cellulaire ?

Key concepts

• Senseurs, transducteurs et effecteurs de la DDR
• Kinases apicales ATM et ATR
• Kinases effectrices CHK1 et CHK2
• Points de contrôle G1/S, intra-S et G2/M
• Bras du point de contrôle dépendant de p53
• Couplage des points de contrôle à la réparation de l'ADN
• Instabilité génomique en cas de défaillance des points de contrôle

Mechanisms

Les cassures double brin activent principalement la kinase ATM, tandis que l'ADN simple brin au niveau des fourches de réplication bloquées active l'ATR ; ces kinases apicales phosphorylent de vastes réseaux de substrats et engagent respectivement les kinases effectrices CHK2 et CHK1 (Matsuoka et al., 2007). Les kinases effectrices et ATM/ATR ciblent la machinerie du cycle cellulaire pour imposer un arrêt à la frontière G1/S, au sein de la phase S et à la transition G2/M, et elles stabilisent et activent p53 pour renforcer l'arrêt et, si nécessaire, déclencher l'apoptose (Elledge, 1996 ; Vousden & Prives, 2009). La réponse des points de contrôle est étroitement couplée à la réparation de l'ADN, qui est elle-même régulée à travers les phases du cycle cellulaire afin que la voie de réparation appropriée opère pendant que la progression est suspendue (Branzei & Foiani, 2008 ; Hoeijmakers, 2001).

Clinical relevance

Les défauts hérités ou acquis des gènes de la DDR entraînent une instabilité génomique et prédisposent au cancer. La DDR constitue le cadre conceptuel pour comprendre l'action des thérapies endommageant l'ADN et des agents ciblant les kinases de point de contrôle (Hoeijmakers, 2001 ; Vousden & Prives, 2009). Cette entrée décrit des mécanismes pertinents pour les maladies et les thérapies, et ne constitue pas une base pour des décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Le contenu reflète la recherche moléculaire fondamentale et intégrative sur le contrôle des points de contrôle et la réponse aux dommages de l'ADN (Elledge, 1996 ; Hoeijmakers, 2001 ; Matsuoka et al., 2007 ; Branzei & Foiani, 2008). Il s'agit d'un matériel de référence mécanistique, et non de lignes directrices pour la pratique clinique.

History

Le concept de points de contrôle comme points d'arrêt régulés a été formulé lorsque les chercheurs ont reconnu que les cellules surveillent activement l'intégrité du génome plutôt que de progresser automatiquement. L'identification d'ATM et d'ATR comme senseurs apicaux et de CHK1/CHK2 comme effecteurs, ainsi que la cartographie de leurs vastes réseaux de substrats, ont établi la vision moderne de la réponse aux dommages de l'ADN et de son couplage à la réparation et à p53 (Elledge, 1996 ; Matsuoka et al., 2007).

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un point de contrôle et la réparation de l'ADN ?

Un point de contrôle est une pause imposée par la signalisation dans le cycle cellulaire, tandis que la réparation de l'ADN est la correction enzymatique de la lésion ; le point de contrôle crée la fenêtre de temps pendant laquelle la réparation peut avoir lieu.

Que font ATM et ATR ?

Ce sont des kinases apicales de point de contrôle qui détectent respectivement les dommages à l'ADN et le stress de réplication, et initient la cascade de signalisation qui arrête le cycle cellulaire et favorise la réparation.