Régulation des cyclines et des CDK

Les kinases dépendantes des cyclines (CDK) sont les moteurs qui régulent la progression du cycle cellulaire, et elles sont inertes à moins d'être liées à leurs partenaires régulateurs, les cyclines. Étant donné que les niveaux de cyclines oscillent et que des niveaux de contrôle supplémentaires modulent l'activité des CDK, le cycle cellulaire progresse selon une série de transitions ordonnées et étroitement régulées.

Definition

Les cyclines sont des protéines régulatrices dont les niveaux augmentent et diminuent au cours du cycle cellulaire et qui activent les kinases dépendantes des cyclines (CDK) ; les complexes cycline-CDK phosphorylent des substrats qui régulent les transitions entre les phases du cycle cellulaire, et leur activité est régulée par l'abondance des cyclines, la phosphorylation activatrice et inhibitrice, et les protéines inhibitrices des CDK.

Scope

Cette entrée aborde les paires cycline-CDK qui régulent chaque phase du cycle cellulaire, les multiples mécanismes qui régulent l'activité des CDK, le rôle des inhibiteurs de CDK, et la manière dont cette machinerie est la cible des signaux de point de contrôle qui arrêtent le cycle. Elle complète l'entrée sur les kinases de point de contrôle et la réponse aux dommages de l'ADN. Il s'agit d'une entrée de référence mécanistique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment les cyclines et les CDK se combinent-elles pour réguler la progression du cycle cellulaire ?
• Quelles sont les couches de régulation qui contrôlent l'activité des CDK au-delà de la liaison aux cyclines ?
• Comment les inhibiteurs de CDK restreignent-ils ou affinent-ils le cycle ?
• Comment les points de contrôle agissent-ils sur cette machinerie pour imposer l'arrêt ?

Key concepts

• Kinases dépendantes des cyclines (CDK)
• Cyclines et leur abondance cyclique
• Complexes cycline-CDK pour chaque phase
• Phosphorylation activatrice et inhibitrice
• Inhibiteurs de CDK (familles INK4 et Cip/Kip)
• Point de restriction et engagement G1/S
• Dérégulation du moteur du cycle cellulaire dans le cancer

Mechanisms

Une CDK est catalytiquement inactive seule et devient active lorsqu'elle est liée à une cycline, l'activité complète nécessitant un contrôle supplémentaire par phosphorylation activatrice et inhibitrice (Morgan, 1995). Différentes paires cycline-CDK opèrent à des phases successives, et leur activation ordonnée, en partie régulée par la synthèse et la dégradation périodiques des cyclines, produit la progression unidirectionnelle du cycle. Les protéines inhibitrices des CDK des familles INK4 et Cip/Kip restreignent ou modulent davantage l'activité, agissant à la fois comme régulateurs négatifs et, dans certains contextes, positifs de la progression en phase G1 (Sherr & Roberts, 1999). Les signaux des points de contrôle convergent vers cette machinerie, inhibant l'activité cycline-CDK pour arrêter le cycle lorsque des dommages sont détectés, ce qui relie la régulation cycline-CDK à la réponse aux dommages de l'ADN (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009).

Clinical relevance

La dérégulation des cyclines, des CDK et de leurs inhibiteurs est une caractéristique fréquente du cancer, où la perte de la régulation normale entraîne une prolifération incontrôlée, et la machinerie cycline-CDK constitue la base conceptuelle des stratégies thérapeutiques ciblant les CDK (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Cette entrée décrit des mécanismes et ne constitue pas une base pour des décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Le contenu reflète des revues fondamentales et intégratives sur la régulation des cyclines-CDK et leur rôle dans le cancer (Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Il s'agit d'un matériel de référence mécanistique, et non de directives de pratique clinique.

History

La découverte des cyclines en tant que protéines qui s'accumulent et sont brusquement détruites à chaque cycle, ainsi que l'identification des kinases dépendantes des cyclines qu'elles activent, a révélé le moteur qui régule la division cellulaire. Des travaux ultérieurs ont défini la phosphorylation régulatrice et les familles d'inhibiteurs de CDK, et ont montré que la perturbation de cette machinerie est centrale dans le cancer (Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999).

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

Pourquoi une CDK a-t-elle besoin d'une cycline ?

Une kinase dépendante des cyclines est catalytiquement inactive seule ; la liaison à un partenaire cycline est nécessaire pour l'activer, de sorte que la disponibilité périodique des cyclines aide à déterminer le moment où chaque kinase agit.

Que font les inhibiteurs de CDK ?

Ce sont des protéines qui se lient aux complexes cycline-CDK et les restreignent, aidant à imposer l'arrêt ou à affiner la progression, et leur perte peut contribuer à une prolifération incontrôlée.