Signalisation des points de contrôle du cycle cellulaire et apoptose
Ce domaine couvre les réseaux de signalisation qui régissent si une cellule se divise, se met en pause, se répare ou meurt. Les points de contrôle du cycle cellulaire surveillent l'intégrité du génome et les conditions de croissance, et arrêtent la progression lorsque quelque chose ne va pas, tandis que l'apoptose fournit un programme ordonné d'autodestruction cellulaire lorsque les dommages sont irréparables ou qu'une cellule n'est plus nécessaire. Ensemble, ces voies maintiennent l'homéostasie tissulaire, et leur défaillance est un thème récurrent dans le cancer et les maladies dégénératives.
Definition
La signalisation des points de contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose décrivent ensemble les circuits de contrôle moléculaires qui intègrent les signaux concernant l'intégrité de l'ADN, la croissance et le stress pour décider entre la prolifération continue, l'arrêt du cycle cellulaire avec réparation et la mort cellulaire programmée.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur à travers deux systèmes de décision couplés : les voies de surveillance qui arrêtent le cycle cellulaire (la réponse aux dommages de l'ADN et les kinases de point de contrôle, ainsi que la machinerie cycline-CDK qu'elles régulent) et les programmes de mort qui éliminent les cellules (apoptose par récepteur de mort et mitochondriale, exécutée par les caspases et contrôlée par la famille BCL-2). Il s'agit d'un aperçu de référence à visée éducative qui renvoie à des entrées thématiques plus détaillées plutôt que de traiter un mécanisme unique de manière exhaustive.
Sub-topics
Core questions
- Comment une cellule détecte-t-elle les dommages ou le stress et les traduit-elle en un arrêt de la division ?
- Quels interrupteurs moléculaires engagent une cellule à mourir plutôt qu'à se réparer et à continuer ?
- Comment le cycle cellulaire et la machinerie apoptotique sont-ils couplés pour que la prolifération et la mort restent équilibrées ?
- Pourquoi la perturbation de ces voies favorise-t-elle le cancer et la résistance à la thérapie ?
Key concepts
- Points de contrôle du cycle cellulaire (G1/S, intra-S, G2/M)
- Réponse aux dommages de l'ADN
- Cyclines et kinases dépendantes des cyclines
- Apoptose intrinsèque (mitochondriale) et extrinsèque (par récepteur de mort)
- Cascade des caspases
- Équilibre des protéines pro- et anti-apoptotiques de la famille BCL-2
- p53 comme plaque tournante reliant l'arrêt, la réparation et la mort
- Perte du contrôle des points de contrôle et de l'apoptose comme caractéristique du cancer
Mechanisms
La signalisation des points de contrôle commence lorsque des capteurs détectent des problèmes tels que des cassures de l'ADN ou une réplication incomplète et activent des kinases apicales qui propagent le signal aux kinases effectrices, lesquelles inhibent à leur tour les complexes cycline-CDK qui régulent la progression du cycle cellulaire, entraînant un arrêt pendant que la réparation est tentée (Elledge, 1996 ; Malumbres & Barbacid, 2009). Lorsque les dommages ne peuvent être résolus, le même circuit de surveillance peut orienter la cellule vers l'apoptose, souvent par l'intermédiaire du suppresseur de tumeur p53. L'apoptose elle-même se déroule par deux voies convergentes : une voie extrinsèque déclenchée à la surface cellulaire et une voie intrinsèque régulée au niveau des mitochondries par la famille BCL-2, toutes deux activant des caspases qui démantèlent la cellule de manière contrôlée (Hengartner, 2000). Le couplage du contrôle de la prolifération au contrôle de la mort signifie que la perte de l'un ou l'autre système supprime une barrière à la croissance incontrôlée (Hanahan & Weinberg, 2011).
Clinical relevance
Une signalisation défectueuse des points de contrôle et de l'apoptose est à l'origine de l'instabilité génomique et de l'avantage de survie caractéristiques de nombreux cancers, et ces voies constituent la base conceptuelle pour comprendre comment les thérapies endommageant l'ADN et les thérapies ciblées agissent et comment la résistance apparaît (Hanahan & Weinberg, 2011). Cette entrée décrit des mécanismes pertinents pour la biologie des maladies et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.
Evidence & guidelines
Les connaissances dans ce domaine reposent sur des décennies de recherche en biologie moléculaire et cellulaire, consolidées dans des revues influentes (Elledge, 1996 ; Hengartner, 2000 ; Malumbres & Barbacid, 2009) et synthétisées dans le cadre plus large de la biologie du cancer (Hanahan & Weinberg, 2011). Il s'agit d'un matériel de référence mécanistique plutôt que de lignes directrices pour la pratique clinique.
History
La compréhension de ces voies a progressé grâce à la dissection génétique du cycle de division cellulaire et à la découverte des cyclines et des kinases dépendantes des cyclines, à la reconnaissance de l'apoptose comme une mort génétiquement programmée distincte de la nécrose, et à l'identification des contrôles de point de contrôle qui relient les deux. Des revues des années 1990 et 2000 ont intégré ces éléments et ont placé les défauts de signalisation des points de contrôle et de l'apoptose au centre de la biologie du cancer (Elledge, 1996 ; Hengartner, 2000 ; Hanahan & Weinberg, 2011).
Key figures
- Stephen J. Elledge
- Robert A. Weinberg
- Douglas Hanahan
- Marcos Malumbres
- Mariano Barbacid
Related topics
Seminal works
- elledge-1996
- hengartner-2000
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- Comment le cycle cellulaire et l'apoptose sont-ils connectés ?
- La signalisation des points de contrôle peut soit mettre en pause le cycle cellulaire pour permettre la réparation, soit, lorsque les dommages sont irréparables, rediriger la cellule vers l'apoptose ; ainsi, la même machinerie de surveillance influence à la fois si une cellule se divise et si elle meurt.
- Pourquoi ces voies sont-elles centrales dans le cancer ?
- Les cellules cancéreuses désactivent couramment les contrôles des points de contrôle et de l'apoptose, ce qui leur permet de tolérer les dommages génomiques et de résister aux signaux de mort ; la perte de ces sauvegardes est une caractéristique récurrente de la malignité.