Caspases et signalisation apoptotique

Les caspases sont des protéases à cystéine qui clivent les substrats après les résidus d'aspartate et servent d'effecteurs centraux de l'apoptose. Elles sont produites sous forme de précurseurs inactifs et activées par une cascade régulée dans laquelle les caspases initiatrices activent les caspases effectrices, qui démantèlent ensuite la cellule.

Definition

Les caspases sont des protéases intracellulaires à cystéine-aspartate qui, une fois activées par traitement protéolytique ou par recrutement vers des plateformes d'activation, clivent un ensemble défini de substrats cellulaires pour effectuer la démolition contrôlée de la cellule pendant l'apoptose.

Scope

Cette entrée couvre la famille des caspases, la distinction entre les caspases initiatrices et effectrices, les mécanismes qui les activent, l'apoptosome et d'autres plateformes d'activation, ainsi que les événements de clivage des substrats qui produisent le phénotype apoptotique. Elle complète les entrées sur les récepteurs de mort et la famille BCL-2. Il s'agit d'une entrée de référence mécanistique, et non d'une orientation clinique.

Core questions

• Comment les caspases sont-elles maintenues inactives jusqu'à leur besoin, puis activées ?
• Qu'est-ce qui distingue les caspases initiatrices des caspases effectrices ?
• Comment les voies extrinsèque et intrinsèque convergent-elles vers l'activation des caspases ?
• Quels clivages de substrats produisent la morphologie de l'apoptose ?

Key concepts

• Protéases à cystéine-aspartate
• Procaspases (zymogènes)
• Caspases initiatrices (par ex., caspase-8, caspase-9)
• Caspases effectrices (par ex., caspase-3, caspase-7)
• Apoptosome (Apaf-1/cytochrome c/caspase-9)
• Activation par proximité induite
• Clivage des substrats et phénotype apoptotique

Mechanisms

Les caspases existent sous forme de zymogènes inactifs. Les caspases initiatrices sont activées par recrutement vers des plateformes qui les rapprochent, y compris le complexe de signalisation induisant la mort de la voie extrinsèque et l'apoptosome de la voie intrinsèque, dans laquelle le cytochrome c libéré des mitochondries nucléarise un complexe Apaf-1 qui active la caspase-9 (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). Les caspases initiatrices actives clivent et activent ensuite les caspases effectrices telles que la caspase-3, qui clivent un large éventail de substrats pour démanteler la cellule, expliquant les caractéristiques biochimiques et morphologiques de l'apoptose (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Cette cascade hiérarchique permet aux voies extrinsèque et intrinsèque de converger vers une machinerie d'exécution partagée.

Clinical relevance

Parce que les caspases sont les effecteurs de l'apoptose, leur dérégulation contribue aux maladies de mort cellulaire insuffisante, comme le cancer, et de mort cellulaire excessive, comme la neurodégénérescence, et elles sont une cible conceptuelle étudiée de longue date pour la modulation de l'apoptose (Thornberry & Lazebnik, 1998). Cette entrée décrit des mécanismes et ne constitue pas une base pour des décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Le contenu reflète des revues fondamentales et des travaux primaires définissant la structure, l'activation et la fonction des caspases (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). Il s'agit d'un matériel de référence mécanistique, et non d'une orientation pour la pratique clinique.

History

La reconnaissance qu'une protéase conservée, liée au gène de mort CED-3 du nématode, exécute l'apoptose a établi les caspases comme des effecteurs centraux de la mort. Des travaux ultérieurs ont défini la hiérarchie initiateur-effecteur, identifié les substrats dont le clivage produit le phénotype apoptotique, et révélé l'apoptosome comme la plateforme d'activation reliant la libération mitochondriale du cytochrome c à la caspase-9 (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les caspases initiatrices et effectrices ?

Les caspases initiatrices sont activées en premier au niveau des plateformes de signalisation, puis clivent les caspases effectrices, qui réalisent la majeure partie du clivage des substrats démantelant la cellule.

Qu'est-ce que l'apoptosome ?

C'est la plateforme d'activation de la voie intrinsèque, formée lorsque le cytochrome c libéré des mitochondries s'assemble avec Apaf-1 pour recruter et activer la caspase initiatrice-9.