Variation des allèles pharmacogénétiques au sein des populations

Les allèles pharmacogénétiques – les formes variantes des gènes qui influencent la manière dont le corps absorbe, métabolise, transporte et réagit aux médicaments – présentent des fréquences remarquablement différentes selon les populations humaines. Un allèle étoile (star allele) commun dans une population peut être rare ou absent dans une autre, de sorte que la pertinence clinique d'une variante pharmacogénétique donnée dépend de la population dans laquelle elle est considérée.

Definition

La distribution différentielle, au sein des populations humaines, des variants alléliques dans les gènes affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments, généralement décrite à l'aide de la nomenclature des allèles étoile (*) et des fréquences alléliques populationnelles.

Scope

Ce sujet décrit comment et pourquoi les fréquences alléliques des pharmacogènes diffèrent entre les populations, les principaux catalogues et projets de séquençage qui documentent cette variation, et les conséquences quant à la pertinence des variants selon les contextes. Il se concentre sur la génétique descriptive de la variation ; il ne s'agit pas d'un guide de dépistage ou de prescription.

Core questions

• Quels pharmacogènes présentent les plus grandes différences de fréquence entre les populations ?
• Comment les allèles étoile et leurs catégories fonctionnelles se distribuent-ils à l'échelle mondiale ?
• Quelles sources de données documentent les fréquences alléliques des pharmacogènes ?
• Pourquoi les fréquences alléliques diffèrent-elles – quels processus évolutifs sous-tendent ce schéma ?
• Comment la variation populationnelle affecte-t-elle les allèles qu'un panel de test doit inclure ?

Key concepts

• Nomenclature des allèles étoile (*)
• Fréquence allélique
• Variation du cytochrome P450 (par ex., CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Catégories fonctionnelles des allèles (sans fonction, fonction diminuée, fonction normale, fonction augmentée)
• Dérive génétique, sélection et migration
• Variants rares et spécifiques à une population
• Bases de données de référence (1000 Genomes, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

La variation apparaît parce que des mutations se produisent dans les pharmacogènes, puis leur fréquence évolue au fil des générations par le biais de la dérive génétique, de la sélection naturelle, ainsi que des goulots d'étranglement et des expansions liés aux migrations humaines. Les mêmes processus qui ont produit les schémas mondiaux de variation neutre ont également distribué de manière inégale les allèles pharmacogénétiques fonctionnels. Des méta-analyses de séquençage à l'échelle des populations montrent que pour les gènes du cytochrome P450, qui métabolisent une grande partie des médicaments utilisés en clinique, la distribution prédite des phénotypes de métaboliseurs diffère substantiellement entre les populations, en partie en raison de variants communs et en partie en raison d'une abondance de variants rares et spécifiques à certaines populations que les panels de génotypage standard peuvent ne pas détecter. Les populations africaines, qui conservent la plus grande diversité génétique, portent de nombreux variants rares ou non observés ailleurs, de sorte que les panels principalement construits à partir de données européennes sous-estiment systématiquement leur variation pharmacogénétique.

Clinical relevance

La pertinence d'un test ou d'une directive pharmacogénétique pour un patient dépend de la manière dont il ou elle capture complètement les allèles prévalents dans la population de ce patient. Cette entrée explique la base descriptive de cette dépendance et ne constitue pas une recommandation sur les tests à prescrire ou la manière d'agir sur les résultats, ces questions relevant des directives cliniques validées et des cliniciens qualifiés.

Epidemiology

Des catalogues tels que le 1000 Genomes Project et de grandes agrégations d'exomes et de génomes documentent que les fréquences alléliques de nombreux pharmacogènes varient de plusieurs ordres de grandeur entre les populations continentales et régionales, et qu'une fraction substantielle de la variation pharmacogénétique fonctionnelle est constituée de variants rares concentrés dans des populations sous-étudiées.

History

La pharmacogénétique a débuté avec des observations, au milieu du XXe siècle, de différences héréditaires dans le métabolisme des médicaments, et la nomenclature des allèles étoile a ensuite standardisé la dénomination des variants. L'avènement du séquençage à l'échelle des populations – le 1000 Genomes Project et de grandes agrégations d'exomes dans les années 2010 – a permis de quantifier les fréquences alléliques des pharmacogènes à l'échelle mondiale, et des méta-analyses telles que celle de Zhou et collègues (2017) ont cartographié la distribution mondiale des allèles du cytochrome P450, soulignant à la fois les différences de variants communs et un vaste réservoir de variants rares.

Debates

Comment les variants pharmacogénétiques rares et nouveaux doivent-ils être traités ?

Une grande partie de la variation fonctionnelle est rare et spécifique à une population, échappant aux panels de génotypage fixes ; la question de savoir s'il faut prédire leurs effets par calcul, les séquencer de manière exhaustive ou étendre les panels est une question méthodologique ouverte.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un allèle étoile (*) ?

La nomenclature des allèles étoile est un système standardisé pour nommer les formes variantes d'un pharmacogène (par exemple CYP2D6*4), chacune étant définie par des variants de séquence spécifiques et se voyant attribuer une catégorie fonctionnelle. Les fréquences de ces allèles diffèrent entre les populations.

Pourquoi les variants rares posent-ils un problème particulier ?

Une grande partie de la variation pharmacogénétique fonctionnelle est constituée de variants rares, souvent spécifiques à une population. Les panels de génotypage fixes conçus à partir de populations bien étudiées peuvent les manquer, ce qui conduit à une sous-estimation de la variation dans les populations sous-représentées.