متابولیسم فاز II (واکنش‌های کونژوگاسیون)

متابولیسم فاز II شامل واکنش‌های کونژوگاسیون بیوترانسفورماسیون است که در آن یک دارو یا متابولیت فاز I آن به صورت کووالانسی به یک مولکول درون‌زا — مانند اسید گلوکورونیک، سولفات، گلوتاتیون، یک گروه استیل یا متیل — متصل می‌شود و معمولاً محصولی با حلالیت بیشتر در آب تولید می‌کند که به راحتی دفع می‌شود. گلوکورونیداسیون، که توسط UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفرازها کاتالیز می‌شود، برجسته‌ترین مسیر از این مسیرها است.

Definition

متابولیسم فاز II عبارت است از کونژوگاسیون یک دارو یا محصول فاز I آن به یک کو-سوبسترای درون‌زا توسط آنزیم‌های ترانسفراز، که عموماً یک کونژوگه بسیار قطبی و محلول در آب را تولید می‌کند که برای دفع کلیوی یا صفراوی مناسب است.

Scope

این موضوع مسیرهای اصلی کونژوگاسیون، آنزیم‌های ترانسفراز که آن‌ها را کاتالیز می‌کنند، و نقش آن‌ها در افزایش حلالیت در آب و خاتمه دادن به اثر دارو را پوشش می‌دهد. این مطلب جنبه آموزشی دارد و هیچ توصیه دوزبندی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• کدام مولکول‌های درون‌زا در واکنش‌های اصلی کونژوگاسیون استفاده می‌شوند؟
• UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفرازها چه نقشی در متابولیسم دارو ایفا می‌کنند؟
• کونژوگاسیون چگونه حلالیت در آب را افزایش داده و به دفع کمک می‌کند؟
• واکنش‌های فاز I و فاز II چگونه به صورت متوالی عمل می‌کنند؟

Key concepts

• گلوکورونیداسیون (UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفرازها)
• سولفاسیون (سولفوترانسفرازها)
• کونژوگاسیون گلوتاتیون (گلوتاتیون S-ترانسفرازها)
• استیلاسیون (N-استیل‌ترانسفرازها)
• متیلاسیون (متیل‌ترانسفرازها)
• کونژوگاسیون آمینو اسید
• وابستگی به کو-سوبسترا و دفع کونژوگه

Mechanisms

واکنش‌های فاز II یک گروه درون‌زا را به یک دارو یا به گروه عاملی که در طول فاز I معرفی شده است، با استفاده از آنزیم‌های ترانسفراز و کو-سوبستراهای فعال شده متصل می‌کنند. گلوکورونیداسیون، اسید گلوکورونیک را از UDP-گلوکورونیک اسید توسط خانواده UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفراز (UGT) منتقل می‌کند و از نظر کمی مسیر اصلی کونژوگاسیون برای بسیاری از داروها و ترکیبات درون‌زا است (Tukey & Strassburg, 2000). مسیرهای دیگر شامل سولفاسیون توسط سولفوترانسفرازها، کونژوگاسیون با گلوتاتیون توسط گلوتاتیون S-ترانسفرازها (که در سم‌زدایی واسطه‌های واکنش‌پذیر فاز I مهم هستند)، N-استیلاسیون توسط N-استیل‌ترانسفرازها، متیلاسیون و کونژوگاسیون آمینو اسید هستند. کونژوگه‌های حاصل معمولاً بسیار بیشتر از ترکیب اصلی در آب محلول هستند، که دفع کلیوی یا صفراوی را تسهیل می‌کند و معمولاً فعالیت فارماکولوژیک را خاتمه می‌دهد (Wilkinson, 2005). از آنجا که کونژوگاسیون گلوتاتیون می‌تواند متابولیت‌های الکتروفیل تولید شده در فاز I را خنثی کند، این دو فاز از نظر عملکردی در محافظت در برابر سمیت متابولیت‌های واکنش‌پذیر به هم مرتبط هستند (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

تغییرات در فعالیت آنزیم‌های کونژوگه‌کننده — برای مثال تفاوت‌های ارثی در فعالیت UGT یا N-استیل‌ترانسفراز — به تفاوت‌ها در مواجهه با دارو و در نحوه برخورد با متابولیت‌های واکنش‌پذیر کمک می‌کند. این مدخل آنزیم‌شناسی را به عنوان یک ماده مرجع ارائه می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های دوزبندی فردی نیست.

Evidence & guidelines

زیست‌شناسی خانواده UGT و نقش مرکزی آن در متابولیسم کونژوگاتیو در یک بررسی جامع مستند شده است (Tukey & Strassburg, 2000)؛ سهم کونژوگاسیون در پاکسازی و تغییرپذیری، و تعامل آن با نحوه برخورد با متابولیت‌های واکنش‌پذیر، در بررسی‌های اصلی (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) و متون استاندارد (Rowland & Tozer, 2011) خلاصه شده است.

History

کونژوگاسیون به عنوان فاز دوم و سنتتیک بیوترانسفورماسیون در کنار عملکردی‌سازی شناخته شد، با گلوکورونیداسیون در میان اولین مسیرهای شناسایی شده. شناسایی مولکولی خانواده UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفراز انسانی در اواخر قرن بیستم روشن کرد که چگونه یک ابرخانواده آنزیمی طیف وسیعی از داروها و سوبستراهای درون‌زا را کونژوگه می‌کند (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

واکنش کونژوگاسیون فاز II با یک دارو چه می‌کند؟

این واکنش یک مولکول درون‌زا — اغلب اسید گلوکورونیک، اما همچنین سولفات، گلوتاتیون، گروه‌های استیل یا متیل — را به صورت کووالانسی به دارو یا متابولیت فاز I آن متصل می‌کند و معمولاً یک کونژوگه محلول‌تر در آب تولید می‌کند که دفع آن آسان‌تر است و عموماً از نظر فارماکولوژیک غیرفعال است.

آیا فاز II همیشه به دنبال فاز I می‌آید؟

لزوماً خیر. بسیاری از داروها از قبل یک گروه عاملی مناسب دارند و می‌توانند مستقیماً بدون واکنش فاز I قبلی کونژوگه شوند، در حالی که برخی دیگر ابتدا به عملکردی‌سازی فاز I نیاز دارند.