سیستم آنزیمی سیتوکروم P450

سیستم سیتوکروم P450 (CYP) یک ابرخانواده از مونواکسیژنازهای هم-تیولاته است — که به دلیل جذب مشخصه 450 نانومتری فرم متصل به مونوکسید کربن خود نامگذاری شده‌اند — و کاتالیزور اکثر متابولیسم اکسیداتیو فاز I داروها هستند. تعداد کمی از ایزوفرم‌ها، به ویژه CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP1A2، مسئول متابولیسم بیشتر داروهای مورد استفاده بالینی هستند.

Definition

سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 یک ابرخانواده از مونواکسیژنازهای حاوی هم متصل به غشاء است که با استفاده از اکسیژن مولکولی و NADPH، طیف وسیعی از ترکیبات درون‌زا و بیگانه را اکسید می‌کنند و بیشتر متابولیسم اکسیداتیو فاز I داروها را انجام می‌دهند.

Scope

این موضوع ساختار و عملکرد کاتالیزوری آنزیم‌های سیتوکروم P450، ایزوفرم‌های اصلی متابولیسم‌کننده دارو، و مکانیسم‌های القا و مهار آنزیمی را پوشش می‌دهد که این سیستم را به منبع اصلی تداخلات دارویی و تغییرپذیری تبدیل می‌کند. این مطلب جنبه آموزشی دارد و هیچ توصیه دوزبندی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• مکانیسم کاتالیزوری یک مونواکسیژناز سیتوکروم P450 چیست؟
• کدام ایزوفرم‌های CYP بیشتر داروهای مورد استفاده بالینی را متابولیزه می‌کنند؟
• چگونه القا و مهار آنزیمی متابولیسم با واسطه CYP را تغییر می‌دهد؟
• چرا سیستم CYP یک محل اصلی تداخلات دارویی است؟

Key concepts

• مونواکسیژناز هم-تیولاته
• ایزوفرم‌های اصلی متابولیسم‌کننده دارو (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• القای آنزیمی
• مهار آنزیمی (رقابتی و مکانیسم‌محور)
• جفت‌شدگی NADPH-سیتوکروم P450 ردوکتاز
• روابط سوبسترا، مهارکننده و القاکننده
• بیان بافتی (کبدی و روده‌ای)

Mechanisms

آنزیم‌های سیتوکروم P450 پروتئین‌های هم-تیولاته هستند که عمدتاً در شبکه آندوپلاسمی هپاتوسیت‌ها و انتروسیت‌ها لنگر انداخته‌اند. آنها با استفاده از الکترون‌های تحویل داده شده توسط NADPH-سیتوکروم P450 ردوکتاز، اکسیژن مولکولی را فعال کرده و یک اتم اکسیژن را وارد سوبسترا می‌کنند در حالی که دیگری را به آب کاهش می‌دهند و هیدروکسیلاسیون‌ها، دآلکیلاسیون‌ها و اکسیداسیون‌های هترواتم را کاتالیز می‌کنند (Guengerich, 1999). اگرچه ژنوم انسانی بسیاری از CYPs را کد می‌کند، تعداد انگشت‌شماری از ایزوفرم‌ها در خانواده‌های CYP1، CYP2 و CYP3 بیشتر اکسیداسیون‌های دارویی را انجام می‌دهند، که CYP3A4 از نظر وسعت سوبستراها مهم‌ترین آنهاست (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). فعالیت آنها بسیار متغیر است: می‌تواند توسط القاکننده‌هایی که بیان آنزیم را افزایش می‌دهند، بالا رود و توسط مهارکننده‌های رقابتی یا مکانیسم‌محور کاهش یابد، و به دلیل پلی‌مورفیسم ژنتیکی و تنظیم بین افراد متفاوت است (Zanger & Schwab, 2013). از آنجایی که بسیاری از داروها سوبسترا، مهارکننده یا القاکننده یک ایزوفرم مشابه هستند، سیستم CYP کانون اصلی تداخلات متابولیک دارویی و عامل اصلی تغییرپذیری بین بیماران است (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

القای CYP، مهار و تغییرات ژنتیکی مسئول بسیاری از تداخلات دارویی و بخش عمده‌ای از تغییرپذیری در مواجهه با دارو بین افراد هستند. این مدخل این مکانیسم‌ها را به عنوان پیش‌زمینه مرجع توصیف می‌کند و دستورالعمل‌های مدیریت تداخل یا دوزبندی برای هیچ بیماری ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

چارچوب‌های نظارتی برای ارزیابی تداخلات متابولیک دارویی حول ایزوفرم‌های اصلی سیتوکروم P450 سازماندهی شده‌اند. شیمی کاتالیزوری، نقش غالب CYP3A4، و تأثیر تنظیم و تغییرات ژنتیکی در بررسی‌های جامع (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013) مستند شده‌اند، با سنتزهای ایزوفرم-خاص برای آنزیم‌های مهم بالینی مانند CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

رنگدانه‌ای که در 450 نانومتر هنگام کاهش و اتصال به مونوکسید کربن جذب می‌شد، در میکروزوم‌های کبد در اواخر دهه 1950 و 1960 شناسایی شد و نشان داده شد که یک هموپروتئین مسئول متابولیسم اکسیداتیو داروها است. دهه‌های بعدی ابرخانواده را به خانواده‌های ژنی و ایزوفرم‌های متمایز تقسیم کرد و CYP3A4 را به عنوان آنزیم غالب متابولیسم‌کننده دارو در انسان معرفی کرد (Guengerich, 1999)، با کارهای بعدی که تنظیم و تغییرات فارماکوژنتیکی را یکپارچه کرد (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

چرا سیستم سیتوکروم P450 در متابولیسم دارو از اهمیت بالایی برخوردار است؟

ابرخانواده CYP کاتالیزور اکثر واکنش‌های اکسیداتیو فاز I برای داروهای مورد استفاده بالینی است، و چند ایزوفرم — به رهبری CYP3A4 — بیشتر این کار را انجام می‌دهند. از آنجایی که این آنزیم‌ها می‌توانند القا یا مهار شوند و از نظر ژنتیکی متغیر هستند، منبع اصلی تداخلات دارویی و تغییرپذیری در مواجهه با دارو هستند.

تفاوت بین یک القاکننده و یک مهارکننده آنزیم CYP چیست؟

یک القاکننده مقدار یا فعالیت آنزیم را افزایش می‌دهد و تمایل به تسریع متابولیسم سوبستراهای خود دارد، در حالی که یک مهارکننده آنزیم را مسدود می‌کند و تمایل به کند کردن متابولیسم و افزایش مواجهه با سوبستراهای خود دارد.