جهش‌های پیش‌برنده سرطان و نقاط داغ جهشی

جهش‌های پیش‌برنده سرطان، تغییرات پیکری (سوماتیک) هستند که به سلول مزیت رشد انتخابی می‌دهند و بدین ترتیب به توسعه و پیشرفت سرطان کمک می‌کنند، برخلاف جهش‌های مسافر بسیار متعددتری که بدون ترویج رشد تومور تجمع می‌یابند. بسیاری از جهش‌های پیش‌برنده در موقعیت‌های خاصی در ژن‌های خاص تکرار می‌شوند – نقاط داغ جهشی – زیرا تنها تغییرات خاصی یک انکوژن را فعال می‌کنند یا یک سرکوب‌کننده تومور را به روشی که انتخاب طبیعی ترجیح می‌دهد، غیرفعال می‌سازند.

Definition

جهش پیش‌برنده (driver mutation) یک تغییر پیکری است که مزیت رشد انتخابی به سلول حامل آن می‌دهد و به سرطان‌زایی کمک می‌کند؛ نقطه داغ جهشی (mutational hotspot) یک موقعیت ژنومی یا ناحیه کوچکی است که در آن جهش‌های فعال‌کننده یا غیرفعال‌کننده در تومورهای مختلف با فراوانی بالاتر از حد انتظار تصادفی تکرار می‌شوند.

Scope

این مدخل به مفهوم جهش‌های پیش‌برنده در مقابل جهش‌های مسافر، تمایز بین تغییرات انکوژن و سرکوب‌کننده تومور، چرایی تکرار کدون‌های خاص به عنوان نقاط داغ، و چگونگی ارتباط ساختار کلونال با رویدادهای پیش‌برنده می‌پردازد. این یک مرجع مفهومی و روش‌شناختی در زمینه پروفایل‌سازی مولکولی تومور است و به مدیریت هیچ تومور یا بیماری نمی‌پردازد.

Core questions

• چه چیزی یک جهش پیش‌برنده را از یک جهش مسافر متمایز می‌کند؟
• چرا کدون‌های خاصی به عنوان نقاط داغ جهشی در بسیاری از تومورها تکرار می‌شوند؟
• جهش‌های فعال‌کننده انکوژن چگونه با جهش‌های غیرفعال‌کننده سرکوب‌کننده تومور تفاوت دارند؟
• وضعیت کلونال یک جهش پیش‌برنده – بنیان‌گذار در مقابل زیرکلونال – چگونه با تکامل تومور مرتبط است؟

Key concepts

• جهش پیش‌برنده در مقابل جهش مسافر
• فعال‌سازی انکوژن
• غیرفعال‌سازی سرکوب‌کننده تومور
• نقطه داغ جهشی
• کسب عملکرد در مقابل از دست دادن عملکرد
• جهش‌های پیش‌برنده کلونال و زیرکلونال
• مزیت رشد انتخابی
• تکرار در انواع تومور

Mechanisms

تومورها جهش‌های پیکری زیادی را انباشته می‌کنند، اما تنها آنهایی که تناسب (fitness) را افزایش می‌دهند، به طور مثبت انتخاب شده و به صورت کلونال گسترش می‌یابند؛ این جهش‌های پیش‌برنده به دو دسته کلی تقسیم می‌شوند. جهش‌های فعال‌کننده در انکوژن‌ها، مانند آنهایی که ژن‌های RAS را تحت تأثیر قرار می‌دهند، اغلب در کدون‌های خاصی تجمع می‌یابند، زیرا تنها جایگزینی‌های اسید آمینه خاصی پروتئین را در حالت فعال سیگنال‌دهی قفل می‌کنند – که اساس نقاط داغ در انکوژن‌ها است. در مقابل، جهش‌های غیرفعال‌کننده در ژن‌های سرکوب‌کننده تومور در سراسر ژن پراکنده هستند، زیرا تغییرات مختلف زیادی می‌توانند عملکرد را از بین ببرند. تکرار یک موقعیت در تومورهای مستقل، خود یک سیگنال آماری است که نشان می‌دهد آن تغییر یک جهش پیش‌برنده است. معماری کلونال یک تومور منعکس‌کننده ترتیبی است که جهش‌های پیش‌برنده در آن پدید آمده‌اند: جهش‌های پیش‌برنده بنیان‌گذار (تنه اصلی) در تمام سلول‌های تومور وجود دارند، در حالی که جهش‌های پیش‌برنده زیرکلونال بعدی محدود به زیرجمعیت‌ها هستند، ساختاری که تکامل و ناهمگونی تومور را شکل می‌دهد.

Clinical relevance

شناسایی اینکه کدام تغییرات در یک تومور پروفایل‌شده احتمالاً جهش‌های پیش‌برنده هستند و تشخیص نقاط داغ تکرارشونده، برای تفسیر نتایج مولکولی و منطق انکولوژی دقیق، حیاتی است. این مدخل زیست‌شناسی زیربنایی و شواهد مربوط به آن را توضیح می‌دهد؛ مفاهیم و یافته‌ها را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی برای هیچ فردی نیست.

Epidemiology

توالی‌یابی کل ژنوم در بسیاری از انواع سرطان نشان داده است که یک تومور جامد معمولی در بزرگسالان تنها تعداد انگشت‌شماری جهش پیش‌برنده در میان مجموعه بسیار بزرگتری از جهش‌های مسافر دارد و اینکه جهش‌های پیش‌برنده در تعداد نسبتاً کمی از ژن‌ها و موقعیت‌های نقاط داغ تکرارشونده که بارها در سرطان‌های مختلف ظاهر می‌شوند، اغلب با فراوانی‌های مشخص، متمرکز هستند.

History

تمایز بین جهش‌های پیش‌برنده و مسافر با توالی‌یابی انبوه ژنوم‌های سرطان و روشن شدن این نکته که بیشتر جهش‌های پیکری از نظر بیولوژیکی بی‌اثر هستند، متبلور شد. دهه‌ها کار بر روی انکوژن‌های منفرد، که نمونه آن ژن‌های RAS هستند، قبلاً نشان داده بود که جهش‌های فعال‌کننده در کدون‌های خاصی تجمع می‌یابند، در حالی که مطالعات گسترده اصل تکرار را برای شناسایی ژن‌های پیش‌برنده در سرطان‌ها تعمیم دادند. تحلیل‌های چندناحیه‌ای و تکاملی اخیر، بعد زمان‌بندی کلونال را اضافه کردند و جهش‌های پیش‌برنده بنیان‌گذار را از جهش‌های پیش‌برنده زیرکلونال متمایز ساختند.

Debates

چگونه باید جهش‌های پیش‌برنده را از جهش‌های مسافر متمایز کرد؟

جهش‌های پیش‌برنده از تکرار، تأثیر عملکردی و سیگنال‌های انتخاب استنباط می‌شوند، اما هیچ معیار واحدی قطعی نیست و جهش‌های پیش‌برنده نادر یا وابسته به زمینه ممکن است نادیده گرفته شوند، در حالی که جهش‌های مسافر با فراوانی بالا ممکن است به اشتباه طبقه‌بندی شوند، که این امر شناسایی جهش‌های پیش‌برنده را به یک سؤال روش‌شناختی فعال تبدیل می‌کند.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

چرا انکوژن‌ها نقاط داغ جهشی دارند اما سرکوب‌کننده‌های تومور معمولاً ندارند؟

انکوژن‌ها توسط تغییرات خاصی فعال می‌شوند که پروتئین را در حالت فعال سیگنال‌دهی قفل می‌کنند، بنابراین جهش‌ها در چند کدون تکرار می‌شوند، در حالی که سرکوب‌کننده‌های تومور توسط بسیاری از تغییرات مختلف از دست دادن عملکرد که در سراسر ژن پراکنده هستند، غیرفعال می‌شوند و الگوی پراکنده‌تری ایجاد می‌کنند.

آیا هر جهش در سرطان به بیماری کمک می‌کند؟

خیر. بیشتر جهش‌های پیکری در یک تومور، جهش‌های مسافر هستند که بدون ترویج رشد تجمع می‌یابند؛ تنها تعداد کمی از جهش‌های پیش‌برنده مزیت انتخابی را ایجاد می‌کنند که به سرطان‌زایی کمک می‌کند.