سرطان‌زایی و تغییر شکل نئوپلاستیک

سرطان‌زایی فرآیند چندمرحله‌ای است که طی آن یک سلول طبیعی از طریق تجمع تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی ارثی به سلول سرطانی تبدیل می‌شود. تغییر شکل نئوپلاستیک به تغییرات سلولی – در کنترل رشد، بقا و تمایز – اشاره دارد که نشان‌دهنده این تبدیل است. از آنجایی که هیچ جهش واحدی کافی نیست، سرطان‌زایی به عنوان یک پیشرفت گام به گام درک می‌شود که در آن تغییرات متوالی در طول زمان انتخاب می‌شوند.

Definition

سرطان‌زایی (تغییر شکل نئوپلاستیک) تجمع چندمرحله‌ای تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی ارثی است که رشد، بقا و تمایز یک سلول را از حالت تنظیم خارج کرده و به تدریج یک سلول طبیعی را به سلول بدخیم تبدیل می‌کند.

Scope

این موضوع مدل آغاز، پیشبرد و پیشرفت سرطان‌زایی؛ دسته‌های عوامل و فرآیندهایی که باعث آسیب ژنتیکی می‌شوند؛ نقش انکوژن‌های فعال شده، ژن‌های سرکوب‌کننده تومور غیرفعال شده و بی‌ثباتی ژنوم؛ و مفهوم تکامل گام به گام تومور را پوشش می‌دهد. این یک موضوع مکانیکی، آموزشی-مرجع است و توصیه‌های غربالگری یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چرا سرطان به جای یک جهش واحد، به چندین تغییر متوالی نیاز دارد؟
• رویدادهای آغازگر و پیشبرنده چگونه در تحریک تغییر شکل متفاوت عمل می‌کنند؟
• کدام دسته‌های عوامل و فرآیندهای ذاتی، آسیب ژنتیکی را که سرطان را آغاز می‌کند، ایجاد می‌کنند؟
• فعال شدن انکوژن و از دست دادن سرکوب‌کننده تومور چگونه در طول تغییر شکل همکاری می‌کنند؟

Key concepts

• آغاز، پیشبرد و پیشرفت
• مواد سرطان‌زا (شیمیایی، فیزیکی، بیولوژیکی)
• جهش‌های راننده در مقابل جهش‌های مسافر
• فعال شدن انکوژن
• غیرفعال شدن سرکوب‌کننده تومور
• بی‌ثباتی ژنوم
• اثر میدانی و ضایعات پیش‌ساز

Key theories

مدل ژنتیکی چندمرحله‌ای تومورزایی

این مدل با تکیه بر مطالعات تومور کولورکتال، پیشنهاد می‌کند که سرطان از طریق تجمع منظم جهش‌ها در انکوژن‌ها و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور ایجاد می‌شود، به طوری که بار کلی تغییرات – بیش از توالی دقیق آنها – رفتار بدخیم را تعیین می‌کند.

تکامل کلونال

تغییر شکل یک رویداد واحد نیست، بلکه یک فرآیند تکاملی است که در آن یک کلون تنوع کسب می‌کند و تحت انتخاب قرار می‌گیرد، به طوری که زیرجمعیت‌های به تدریج تهاجمی‌تر در طول زمان پدیدار می‌شوند.

Mechanisms

سرطان‌زایی با آغاز (initiation) شروع می‌شود، یک تغییر ژنتیکی ارثی که توسط قرار گرفتن در معرض مواد سرطان‌زا یا فرآیندهای درون‌زا مانند خطای همانندسازی و آسیب اکسیداتیو ایجاد می‌شود. سپس پیشبرد (promotion) کلون آغاز شده را از طریق محرک‌های تکثیری پایدار گسترش می‌دهد و پیشرفت (progression) تغییرات بیشتری را اضافه می‌کند که ظرفیت تهاجم و متاستاز را ایجاد می‌کند. در سطح مولکولی، تغییرات افزایش عملکرد، انکوژن‌ها را فعال می‌کنند در حالی که تغییرات از دست دادن عملکرد، ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را غیرفعال می‌کنند؛ نقص در ترمیم DNA و تفکیک کروموزوم این فرآیند را با افزایش نرخ جهش تسریع می‌کند. تغییرات همکارانه به طور جمعی قابلیت‌های اکتسابی را ایجاد می‌کنند که حالت تغییر شکل یافته و بدخیم را تعریف می‌کنند.

Clinical relevance

ماهیت چندمرحله‌ای سرطان‌زایی توضیح می‌دهد که چرا بروز سرطان با افزایش سن و قرار گرفتن در معرض عوامل، افزایش می‌یابد، چرا ضایعات پیش‌ساز وجود دارند و چرا تغییرات مولکولی می‌توانند نشان‌دهنده تغییر شکل باشند. به عنوان یک موضوع مرجع، این موضوع به پاتولوژیست‌ها در تفسیر دیسپلازی و یافته‌های مولکولی کمک می‌کند؛ مکانیسم‌ها را توصیف می‌کند و مبنایی برای مشاوره خطر فردی یا درمان نیست.

Epidemiology

نهفتگی طولانی و ماهیت تجمع-مواجهه سرطان‌زایی در افزایش سن مرتبط با بسیاری از سرطان‌ها و در ارتباط تومورهای خاص با مواجهه‌های سرطان‌زای قابل شناسایی منعکس شده است. تنوع در مواجهه و در نقص‌های ارثی حفظ ژنوم، شکل‌دهنده این است که چه کسی و چه زمانی به سرطان مبتلا می‌شود.

History

این ایده که سرطان در مراحل مختلف ایجاد می‌شود، از مدل‌های تجربی اولیه که آغاز را از پیشبرد متمایز می‌کردند، نشأت گرفت و توسط تحلیل سال 1988 فوگلشتاین و همکارانش در مورد توسعه تومور کولورکتال، که توالی تجمعی تغییرات ژنتیکی را بر روی پیشرفت بافت‌شناسی ترسیم کرد، مبنای مولکولی یافت. این کار، همراه با مفهوم تکامل کلونال نول، درک مدرن چندمرحله‌ای و مبتنی بر ژنتیک از تغییر شکل را پایه‌گذاری کرد.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Peter Nowell
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-1988
• nowell-1976
• vogelstein-2004

Frequently asked questions

چرا معمولاً برای ایجاد سرطان به بیش از یک جهش نیاز است؟

سلول‌های طبیعی دارای کنترل‌های متعدد و همپوشان بر رشد و بقا هستند؛ یک تغییر واحد معمولاً توسط سایرین تعدیل می‌شود. سرطان عموماً به تغییرات همکارانه نیاز دارد که با هم مسیرهای ترویج‌کننده رشد را فعال کرده و محافظت‌ها در برابر تکثیر کنترل‌نشده را غیرفعال می‌کنند.

تفاوت بین آغازگر و پیشبرنده در سرطان‌زایی چیست؟

یک آغازگر (initiator) یک تغییر ژنتیکی ارثی در یک سلول ایجاد می‌کند، در حالی که یک پیشبرنده (promoter) یک محرک تکثیری فراهم می‌کند که کلون آغاز شده را بدون ایجاد تغییر ژنتیکی اولیه گسترش می‌دهد. سپس پیشرفت (progression) تغییرات بیشتری را اضافه می‌کند که بدخیمی را ایجاد می‌کند.